厚朴有保护肝脏的作用吗？和厚朴酚及厚朴酚抗肝癌、胆囊癌和胰腺癌的药理作用及机制

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在全球范围内癌症是导致人类死亡的第2大原因，也是提高预期寿命的重要障碍。国际癌症研究机构发布了《2020年全球癌症统计报告：全球185个国家36种癌症发病率和死亡率的估计》的报告［1］，指出2020年全球约有1930万新发癌症病例和近1000万癌症死亡病例，其中肝癌的发病率为4.7%，在总癌症发病率中排在第6位，但肝癌死亡率排在第3位（为8.3%），胰腺癌死亡率为4.7%（排在第7位）；在中国，2020年癌症新发病例456.9万，其中肝癌发病率为9.0%，胰腺癌发病率为2.7%，分别排在第5位和第8位，但在中国癌症死亡率中肝癌为13.0%（排在第2位），胰腺癌为4.1%（排在第6位），可见中国在防治肝癌和胰腺癌方面落后于世界平均水平。

目前消化系统肿瘤的治疗以化疗和手术治疗为主，且手术后复发率高。为了寻找更有效且不良反应小的治疗药物，越来越多的研究人员将视线转向中药的单体成分。和厚朴酚（honokiol）及厚朴酚（magnolol）是从中药厚朴（来源于厚朴MagnoliaofficinalisRehd.etWils.或凹叶厚朴M.officinalisRehd.etWils.var.bilobaRehd.etWils.的干燥树干皮、根皮及枝皮）中提取得到，是疏水性的烯丙基联苯酚类结构的同分异构体，且是厚朴的主要活性成分，具有广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化等［2-3］。近年来和厚朴酚及厚朴酚的抗肿瘤研究受到了很大关注，已有大量论文发表，笔者将按照不同器官或系统的肿瘤细胞分别进行综述，和厚朴酚及厚朴酚抗结直肠癌和胃癌的药理作用及其机制的综述已经发表［4］，本文综述其抗肝癌、胆囊癌和胰腺癌的药理作用研究进展，为这两个化合物在防治消化系统肿瘤中的进一步研究提供参考。

郭伟等［5］报道和厚朴酚20、40、80、160μmol·L-1可浓度和时间相关地抑制人肝癌HepG2细胞增殖，并激活半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9的活性，诱导HepG2细胞凋亡，使癌细胞变圆、膜皱缩、表面产生许多泡状、细胞核皱缩、裂解为碎块、出现圆形小体和DNA片段的凋亡形态。

张玉碧等［6-7］报道和厚朴酚40、80、160μmol·L-1可浓度和时间相关地抑制HepG2细胞增殖，并下调核因子-κB（NF-κB）基因表达；但和厚朴酚50μmol·L-1不仅不增强磷脂酰乙醇胺诱导HepG2细胞凋亡，反而对抗磷脂酰乙醇胺诱导HepG2细胞凋亡和抑制细胞增殖；作用24h使磷脂酰乙醇胺诱导的凋亡率由平均28.32%降至14.71%，因此认为和厚朴酚在低浓度时可通过对抗磷脂酰乙醇胺上调NF-κB的基因和蛋白表达和下调NF-κB抑制因子（IκB）的基因和蛋白表达，保护肝细胞。

吴薇薇［8］报道和厚朴酚原粉因为水溶性差，其原粉水溶液浓度在20、60、100mg·L-1作用48h对HepG2细胞生长无抑制作用，细胞存活率分别为96.39%、94.83%、95.46%，100mg·L-1浓度时HepG2细胞凋亡率为16.3%；但如果将其制作成具有高水溶性的和厚朴酚羟丙基-β-环糊精包合物，在相同浓度下可强烈抑制HepG2细胞增殖，细胞存活率分别显著降至41.49%、0.33%、0.09%，100mg·L-1浓度时HepG2细胞的凋亡率高达95.1%，使细胞周期滞留在G0/G1期，也能浓度相关地下调HepG2细胞Bcl-2、Bcl-XL的基因和蛋白表达，上调p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和半胱天冬酶-3的基因和蛋白表达。

张瑞等［9］报道10μmol·L-1和厚朴酚可抑制HepG2细胞的糖酵解，增强2.5μmol·L-1索拉菲尼对HepG2细胞增殖的抑制作用，使细胞凋亡率由原来的18%升高到47%。

吴丹［10］报道和厚朴酚1～32μmol·L-1浓度相关地抑制HepG2细胞生长，5、10、20μmol·L-1能浓度和时间相关地诱导HepG2细胞的凋亡标志性蛋白聚ADP核糖聚合酶（PARP）切割并引起细胞凋亡；在下调孤核受体神经生长因子诱导的基因B（Nur77）的蛋白水平之后，上调磷酸化AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的蛋白水平，也持续激活MAPK家族成员c-Jun氨基末端激酶（JNK），而JNK抑制剂SP601125可对抗和厚朴酚降解Nur77和激活AMPK；和厚朴酚还能对抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）上调Nur77和下调磷酸化AMPK水平并促进癌细胞增殖，并认为是通过泛素化-蛋白酶体途径降解Nur77，导致Nur77水平下调。在肝癌7703细胞中也观察到和厚朴酚的上述作用，因此和厚朴酚可能是通过激活JNK，促进Nur77降解，使肝激酶B1发生出核转运并磷酸化激活AMPK，即调控JNK/Nur77/AMPK信号通路，促进肿瘤细胞凋亡。而肖嘎等［11］认为和厚朴酚还可通过激活JNK信号通路上调肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的死亡受体DR4和DR5的表达，即上调JNK/DR信号通路，从而增强TRAIL抗肝癌HepG2细胞作用。

黄赟等［12-13］报道和厚朴酚10～40μmol·L-1浓度和时间相关地抑制肝癌Hep3B细胞增殖和集落形成，作用24h抑制Hep3B细胞增殖的半数抑制浓度（IC50）为22.9μmol·L-1，但抑制正常肝细胞增殖的IC50大于40μmol·L-1，使Hep3B细胞滞留在G1期、S期细胞数减少，即阻滞G1期向S期转化；下调细胞周期蛋白-D1表达，上调细胞周期负性调控蛋白p53、p27、p21的表达；整体实验发现在裸鼠皮下接种Hep3B细胞后10d，连续3周ip和厚朴酚50mg·kg-1，能抑制荷瘤裸鼠皮下肿瘤生长，肿瘤体积由对照组的平均0.86cm3降至0.41cm3，肿瘤质量由平均0.86g降至0.43g。和厚朴酚也能浓度相关地抑制Hep3B细胞迁移，下调磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（AKT）、波形蛋白、神经-钙黏蛋白的蛋白表达，上调上皮-钙黏蛋白表达，即和厚朴酚可通过抑制PI3K/AKT通路逆转上皮-间充质转化，抑制Hep3B细胞迁移和转移；动物整体实验证实了这一判断：在给裸鼠ivHep3B细胞后1周连续5周ip和厚朴酚50mg·kg-1，荷瘤裸鼠体内肺转移瘤结节数目明显少于模型对照组。

董兵轮等［14］报道和厚朴酚1、2、4mg·L-1可浓度相关地抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖、下调转化生长因子-β1（TGF-β1）和Smad3的基因表达、上调Smad7的基因表达。魏晓等［15］报道和厚朴酚原药及其脂质体作用24h，对人肝癌高转移细胞HCCLM3增殖抑制的IC50分别为155、35.45μmol·L-1；在浓度分别为15、20μmol·L-1作用24h时，和厚朴酚原药促HCCLM3细胞凋亡率分别为10.78%和9.32%，而其脂质体分别为19.54%和46.70%，可见和厚朴酚脂质体的抗肝癌作用较其原药大为提高。郑欢等［16］报道给皮下接种肝癌H22细胞后7d的荷瘤小鼠每天ip和厚朴酚纳米粒10、20、40mg·kg-1连续7d，呈浓度相关地抑制皮下肿瘤生长，以肿瘤质量计算的抑瘤率分别为25.5%、66.3%、71.2%。

李红梅等［17］报道和厚朴酚作用48h对人肝癌SMMC7721细胞和HepG2细胞增殖抑制的IC50分别为24.92、20.51μmol·L-1，而厚朴酚的IC50则分别为39.06、31.75μmol·L-1，厚朴酚对这2种肝癌细胞增殖的抑制作用没有和厚朴酚强；将厚朴酚及和厚朴酚糖基化后水溶性分别提高48.3倍和8.0倍，抑制SMMC7721细胞增殖的IC50分别降为16.21、12.51μmol·L-1，可是对HepG2细胞增殖的IC50分别提高到68.67、72.77μmol·L-1。然而，郭晶［18］报道厚朴酚作用24h抑制HepG2细胞增殖的作用强于和厚朴酚。

Lin等［19-20］报道厚朴酚3～10μmol·L-1可浓度相关地抑制HepG2细胞增殖和DNA合成，上调p21表达，使细胞周期滞留在G0/G1期。当浓度达到100μmol·L-1时可观察到HepG2细胞凋亡，表现为胞浆内游离钙离子浓度升高，促进细胞色素C从线粒体易位到胞浆，激活半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9，下调Bcl-2蛋白表达；用磷脂酶C抑制剂U73122或细胞内钙离子螯合剂BAPTA/AM预处理均能对抗厚朴酚升高细胞内钙离子浓度和激活半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9，从而对抗厚朴酚的凋亡诱导作用；用破坏Fas应答机制的ZB4预处理也能对抗厚朴酚激活半胱天冬酶-8和诱导凋亡的作用。厚朴酚3～100μmol·L-1不影响人脐静脉内皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞增殖，说明厚朴酚对正常细胞无毒性作用。

李海波等［21］报道厚朴酚在低浓度时刺激HepG2细胞生长，20μmol·L-1促进细胞增殖作用最强；60、80、160μmol·L-1时浓度和时间相关地抑制HepG2细胞增殖，80、160μmol·L-1浓度时引起癌细胞死亡并出现大量空泡，但很少发生癌细胞凋亡；自噬早期抑制剂3-甲基腺嘌呤可对抗厚朴酚诱导HepG2细胞出现大量空泡和抑制增殖，说明厚朴酚主要是通过细胞自噬途径，而非凋亡途径诱导癌细胞死亡。

Wang等［22］报道厚朴酚10、20、30μmol·L-1浓度相关地抑制HepG2细胞增殖、迁移、侵袭，并且其在诱导细胞凋亡的同时伴有线粒体膜电位丢失、细胞色素C释放和内质网应激，认为厚朴酚是通过调控内质网应激介导的凋亡信号通路，产生抗肿瘤作用。索拉菲尼是口服的多种激酶抑制剂，已被用于肝细胞癌的治疗，但索拉菲尼不影响AKT的蛋白水平，而厚朴酚可通过下调AKT的表达，增强索拉菲尼的抑制肝细胞癌增殖、迁移和侵袭的能力［23］。与和厚朴酚类似［11］，厚朴酚也能通过上调活化转录因子-4（ATF4）依赖的DR5表达和下调抗凋亡蛋白细胞型Fas相关死亡域蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白（c-FLIP）和髓样细胞白血病-1蛋白（Mcl-1）的蛋白表达，增强TRAIL诱导癌细胞凋亡［24］。

边睿等［25-26］报道和厚朴酚作用24、48、72h对胆囊癌SGC-996细胞增殖的IC50分别为34.66、23.20、18.87μmol·L-1，对胆囊癌GBC-SD细胞增殖的IC50分别为46.19、33.88、27.00μmol·L-1，对胆囊癌N02细胞增殖的IC50分别为34.98、21.87、13.71μmol·L-1，对胆囊癌DCUG-1细胞增殖的IC50分别为38.40、29.10、22.02μmol·L-1；和厚朴酚20、40、60μmol·L-1作用48h，使SGC-996细胞的集落形成数显著减少，癌细胞凋亡率由对照组的4.7%分别显著提高到11.7%、31.9%、57.2%，细胞周期滞留在G0/G1期；上调促凋亡蛋白Bax、裂解的半胱天冬酶-9、裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-2/Bax比值以及细胞周期蛋白-D1、细胞周期蛋白依赖性激酶-4、细胞周期蛋白依赖性激酶-6的表达。动物整体实验发现，给皮下接种SGC-996细胞或GBC-SD细胞成瘤成功的裸鼠，连续4周每2天ip和厚朴酚1mg，从给药第6天开始对接种SGC-996细胞或从给药第9天开始对接种GBC-SD细胞的裸鼠皮下肿瘤体积增大有抑制作用；实验结束时对SGC-996细胞的肿瘤质量抑瘤率为65.89%，对GBC-SD细胞的肿瘤质量抑瘤率为56.22%，均有抗胆囊癌作用，均能上调裸鼠胆囊癌组织中的Bax、裂解的半胱天冬酶-9、裂解的半胱天冬酶-3及裂解的PARP的蛋白表达，下调Bcl-2表达和Bcl-2/Bax值，但不影响半胱天冬酶-8的表达。

Li等［27］报道厚朴酚浓度和时间相关地抑制人胆囊癌GBC细胞增殖，使细胞周期滞留在G0/G1期并诱导线粒体相关性凋亡，即上调p53和p21的蛋白水平，下调细胞周期蛋白-D1、细胞周期蛋白依赖性激酶-2和细胞分裂周期蛋白-25A（CDC25A）的蛋白水平；用p53抑制剂pifithrin-α预处理可对抗厚朴酚诱导胆囊癌细胞凋亡。Zhang等［28］认为厚朴酚是通过NF-κB信号通路下调胆管癌CCA细胞的细胞周期蛋白-D1、磷酸化IκBα和磷酸化p65的蛋白，也能下调细胞增殖细胞核抗原、Ki67、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-7、基质金属蛋白酶-9的表达，抑制CCA细胞生长、迁移和侵袭。

邓俊芳［29］报道和厚朴酚5～50mg·L-1浓度和时间相关地抑制人胰腺癌PANC-1细胞生长，作用12、24、48h对胰腺癌细胞增殖的抑制率分别为0.88%～59.97%、3.13%～79.91%、7.66%～92.97%；浓度相关地使PANC-1细胞滞留在G1期，S期和G2/M细胞数减少；和厚朴酚10、20、40mg·L-1作用24h使对照组的早期凋亡率由2.38%分别提高到7.8%、9.0%、19.4%，晚期凋亡率由对照组的1.26%分别提高到11.34%、31.23%、40.98%；也能浓度相关地降低PANC-1细胞的黏附、迁移和侵袭能力；浓度相关地下调PANC-1细胞的细胞周期蛋白-D1、细胞周期蛋白依赖性激酶-4和基质金属蛋白酶-9的表达；由于和厚朴酚不影响JNK通路和IP3K/AKT通路，能激活p38MAPK和降低细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化水平，并且ERK通路抑制剂PD98059不影响和厚朴酚抑制PANC-1细胞增殖，而p38MAPK通路抑制剂SB203580则显著逆转和厚朴酚抑制PANC-1细胞增殖、活化半胱天冬酶-3、下调细胞周期蛋白-D1、细胞周期蛋白依赖性激酶-4的表达，认为和厚朴酚是通过活化p38MAPK通路，使癌细胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表达减少，促凋亡蛋白Bad表达增加，使细胞色素C释放到胞浆增多，活化半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-3以及PARP剪切，导致癌细胞凋亡以及黏附、迁移和侵袭能力下降。

动物整体实验发现，给皮下接种PANC-1细胞异种移植瘤成功的裸鼠，每2天1次共15次ip和厚朴酚100mg·kg-1，能使皮下肿瘤体积由对照组的平均4.456cm3降至2.641cm3，肿瘤质量由2.354g降至1.095g，抑瘤率达到53.5%；肿瘤组织切片检查可见肿瘤细胞不同程度的退变、片状及散在点状坏死和凋亡，抑制肿瘤组织血管内皮生长因子表达，提示和厚朴酚还可通过抑制肿瘤组织内新生血管形成而抑制肿瘤生长和转移。

杨庆龙［30］报道和厚朴酚20、40、80μmol·L-1能浓度和时间相关地抑制胰腺癌SW1990细胞增殖，作用24h使SW1990细胞的晚期凋亡率分别达到15.25%、25.75%、60.19%（对照组仅为2.1%），也能抑制SW1990细胞迁移和侵袭；能浓度相关地下调波形蛋白、生存素、β-连环蛋白（β-catenin）、c-myc、Bcl-xL的基因和蛋白表达，上调Bax、上皮-钙黏蛋白、半胱天冬酶-3的基因和蛋白表达，并认为和厚朴酚可能是通过下调Wnt/β-catenin信号通路中关键蛋白β-连环蛋白的表达，阻滞上皮-间质转化，抑制SW1990细胞增殖、迁移和侵袭的。

王立文等［31］报道和厚朴酚还可通过抑制NF-κBp65蛋白进入细胞核、IκBα磷酸化和IκBα蛋白降解，逆转吉西他滨激活NF-κB，下调生存素的表达、上调Bcl-2的表达，从而提高Bax/Bcl-2值，增强吉西他滨抑制胰腺癌BXPC3细胞增殖和诱导凋亡的作用。

张宁［32］报道厚朴酚浓度低于15μmol·L-1时促进胰腺癌PANC-1细胞和Miapaca细胞生长，浓度高于15μmol·L-1时可浓度和时间相关地抑制这2种胰腺癌细胞增殖；厚朴酚30、40、50μmol·L-1作用48h可使PANC-1细胞的早期凋亡率由对照组的平均5.35%分别提高到8.70%、15.95%、19.65%，晚期凋亡率由6.60%分别提高到13.95%、23.40%、26.40%，可使Miapaca细胞的早期凋亡率由7.20%分别提高到17.95%、38.25%、51.50%，晚期凋亡率由11.85%分别提高到25.70%、27.70%、31.15%；也能浓度相关地使这2种胰腺癌细胞周期滞留在G1期，G2期细胞比例降低，但使PANC-1细胞周期中的S期细胞比例升高，而降低Miapaca的S期细胞比例；也能浓度相关地下调细胞周期蛋白-D1、半胱天冬酶-3、Bcl-2的表达，上调p21和Bax的表达，使Bcl-2/Bax的比值显著降低；给裸鼠皮下接种PANC-1细胞异种移植瘤后7d，每天ip厚朴酚4.5、9mg·kg-1，连续治疗14d，可使皮下肿瘤平均体积由模型对照组的2.54cm3分别降为0.95、0.42cm3，肿瘤平均质量由1.48g分别降至0.99、0.45g，抑瘤率分别为33.11%和69.59%。

余咸静［33］报道厚朴酚20～120μmol·L-1浓度和时间相关地抑制4种胰腺癌细胞增殖，作用24、48、72h对PANC-1细胞增殖的IC50分别为96.48、91.32、84.55μmol·L-1，对CFPAC-1细胞增殖的IC50分别为58.89、55.67、53.24μmol·L-1，对ASPC-1细胞增殖的IC50分别为79.84、79.54、38.24μmol·L-1，对MIAPaCa细胞增殖的IC50分别为79.85、79.54、37.23μmol·L-1；促进这4种胰腺癌细胞凋亡，使细胞周期滞留在S期，G0/G1期细胞数减少；细胞黏附实验、细胞划痕实验和细胞侵袭实验证实厚朴酚具有抑制这4种胰腺癌细胞黏附、侵袭和转移的作用，并认为厚朴酚是通过上调组织蛋白酶-D的表达，活化半胱天冬酶-3，诱导胰腺癌细胞凋亡的。

Chen等［34］也报道厚朴酚浓度相关地抑制胰腺癌PANC-1细胞和ASPC-1细胞增殖、迁移和侵袭，并认为厚朴酚是通过阻滞TGF-β1/Smad通路抑制神经-钙黏蛋白和波形蛋白的表达以及促进上皮-钙黏蛋白的表达，从而阻断上皮-间质转化，抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。

和厚朴酚及厚朴酚是疏水性烯丙基联苯类结构的同分异构体，其抗肿瘤药理作用值得深入研究。和厚朴酚能防治肝癌HepG2细胞或H22细胞移植瘤在裸鼠体内生长和肺部转移。体外实验发现和厚朴酚及厚朴酚能浓度和时间相关地抑制HepG2细胞、Hep3B细胞、SMMC-7721细胞、HCCLM3细胞、H22细胞、7703细胞增殖并诱导凋亡。和厚朴酚是通过活化p38MAPK信号、抑制NF-κB信号、调控JNK/DR和JNK/Nur77/AMPK信号通路、和阻滞PI3K/AKT信号通路，逆转上皮-间质转化，抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭。和厚朴酚能浓度和时间相关地抑制胆囊癌SGC-996细胞、GBC-SD细胞、N02细胞、OCUG-1细胞增殖并诱导凋亡。

动物整体实验发现和厚朴酚能治疗胆囊癌SGC-996细胞或GBC-SD细胞移植瘤在裸鼠体内生长。和厚朴酚及厚朴酚也能防治胰腺癌PANC-1细胞移植瘤在裸鼠体内生长。和厚朴酚及厚朴酚能浓度和时间相关地抑制PANC-1细胞、SW1990细胞、Miapaca细胞、CFPAC-1细胞、ASPC-1细胞、MIAPaCa-2细胞增殖。和厚朴酚及厚朴酚是通过活化p38MAPK信号、抑制NF-κB信号、下调Wnt/β-catenin和TGF-β1/Smad信号通路，上调组织蛋白酶-D的表达，逆转上皮-间质转化，抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的。

孤核受体Nur77已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。吴丹［10］报道和厚朴酚可通过促进Nur77降解下调Nur77水平，产生抗肝癌作用。因为约80%的人正常胰腺组织中是检测不到Nur77的，而约80%的人胰腺癌组织过表达Nur77，如果敲除胰腺癌细胞中的Nur77，不仅能抑制胰腺癌生长和生存素、Bcl-2的基因表达，并诱导凋亡［35］，因此建议在和厚朴酚及厚朴酚抗胰腺癌药理机制的研究中，增加对Nur77表达的探讨。

维甲酸受体相关孤核受体-α（RORα）是肝癌治疗的一个潜在靶点，65%肝癌患者的RORα表达减少，RORα低表达患者的总生存期和无病生存期均较RORα过表达患者短，因此RORα表达可能成为肝癌患者的一种新的预后标志物。RORα可通过激活p53、p21抑制肝癌细胞生长，敲减RORα均可增强肝癌细胞在体内外实验中的增殖、迁移和转移能力［36］。已知和厚朴酚能上调肝癌Hep3B细胞p53、p21的表达［11］，厚朴酚能上调肝癌HepG2细胞、结肠癌COLO-205细胞［19］和胰腺癌细胞［31］的p21表达，建议进一步探讨和厚朴酚及厚朴酚是否能上调p21、p53的上游信号RORα的表达，因为以上2项实验对临床治疗胰腺癌和肝癌具有指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

来源：张明发，沈雅琴．和厚朴酚及厚朴酚抗肝癌、胆囊癌和胰腺癌的药理作用及机制研究进展[J].药物评价研究,2022,45(5):1003-1009.

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