去甲肾上腺素的主要作用 失血性休克时的去甲肾上腺素和血管加压素的作用

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失血性休克时的去甲肾上腺素和血管加压素的作用——

南京医科大学附属逸夫医院ICU陈娇

重症行者翻译组

摘要：在失血性休克中，失血导致血压下降、心输出量降低，从而导致氧输送不足。当前指南建议在危及生命的低血压发生时，除了输液外，应使用加压药物维持动脉压，以防止器官衰竭，特别是急性肾损伤。然而，不同的血管加压药物对肾脏的影响不同，这取决于所选择药物的性质和剂量，如下所述：去甲肾上腺素通过其α-1介导的血管收缩提高系统性血管阻力，同时通过β1相关路径增加心输出量，提高平均动脉压。血管加压素通过激活V1-a受体诱导血管收缩，从而提高平均动脉压。此外，这些加压药物对肾脏血流动力学影响也不同：去甲肾上腺素使入球小动脉和出球小动脉都收缩，而血管加压素主要在出球动脉上发挥其收缩作用。因此，本文综述了去甲肾上腺素和血管加压素在失血性休克期间对肾脏血流动力学影响的目前认识。

失血性休克可能会导致动脉低血压和随后的急性循环衰竭。根据当前的指南，除了控制出血源外，还建议进行液体复苏和输血。如果需要使用血管加压药物维持足够的灌注压，去甲肾上腺素是首选。然而，血管加压药物的使用本身仍存在争议，尤其是其引起血管过度收缩的风险。此外，所选择的血管加压药物对肾脏的影响仍然是一个开放性问题。因此，本综述讨论了在失血性休克期间最常使用的两种加压药物—去甲肾上腺素和血管加压素的病理生理学机制，并重点关注对肾脏的影响。

2.失血性休克的病理生理学：我们为什么需要血管加压药？

失血性休克时，血液丢失引起血压下降，心输出量下降，进而导致氧输送下降，反过来会导致交感神经系统的激活，包括动脉和静脉的收缩。失血性休克早期代偿阶段，机体的目标在于恢复大循环灌注。然而，在失血达到一定程度后，交感神经抑制反应和血管加压药低反应性出现，导致血管麻痹状态和动脉压降低，最终可能导致心脏停跳。在这种情况下，使用血管加压药似乎是合理的方法。

在失血性休克的第二阶段，一旦出血被控制，患者可能出现类似脓毒症样反应，这是由于缺血/再灌注（I/R）过程引起的，包括氧化应激、硝化应激以及系统性细胞因子释放引起的。此外，治疗失血性休克患者时使用的镇静镇痛药物可能会进一步损害血管收缩剂的反应。最终，血管加压药，特别是去甲肾上腺素，使内脏静脉收缩即容量血管压力增高，迫使血液转移至中心循环，从而帮助稳定血流动力学。因此，在失血性休克管理的早期复苏阶段和再灌注后期阶段给予血管加压药似乎均是一种有用的辅助措施，以恢复血管收缩张力。

失血性休克时多种机制可导致急性肾损伤（AKI）：

（1）平均动脉压（MAP）下降和持续的心输出量下降与肾血流量（RBF）、氧输送和微循环灌注下降相关（图1）。

（2）通过激素活动，例如上述提到的交感神经系统激活，血液重新分布到重要器官，心脏和大脑，进一步降低肾脏血流量。

（3）在肾实质内，肾血流量（RBF）以牺牲肾皮质和外髓质为代价被重新分配。由于肾微血管氧分压（PμvO2）下降比其他器官更早，因此可能会发生肾小球和肾小管损伤的急性肾损伤（AKI）。在没有严重低血压的情况下，液体复苏导致血液稀释引起的血红蛋白丢失，可能会降低肾脏氧供应，并将PμvO2从皮质和外髓质中重新分配，最终导致肾功能受损。在正常血容量性血液稀释时，尽管总RBF保持不变甚至增加，但皮质和髓质PμvO2立即下降，肾氧消耗（VO2R）变得依赖于肾氧输送（DO2R）。Legrand等人和Ergin等人均报告，在大鼠模型中，在失血性休克期间仅进行液体复苏而没有给予额外的血管加压药物，无法恢复肾脏PμvO2。此外，在犬的模型中失血性休克后予以回输丢失的血液，尽管肾脏PμvO2增加，但未能恢复VO2R和乳酸摄取。

失血性休克本身可导致急性肾损伤，但复苏治疗也可通过以下方式引起肾脏损伤：复苏过程引起的血流恢复可能导致氧化和硝化应激而诱发肾脏缺血再灌注（I/R）损伤。此外，过度的液体输注可能会导致充血性肾水肿，从而降低肾小球滤过率(GFR)。最后，如上所述，液体输注可能会导致血液稀释，从而降低氧供。

4.肾脏血流动力学和自身调节

在正常的MAP范围内，RBF和GFR的自我调节如下：在有意识的哺乳动物中，当MAP高于65和80mmHg时，RBF和GFR保持不变。RBF的自我调节基于以下两种机制：肌源反应和球管反馈。

肌源性反应是指血管平滑肌细胞对牵张力的反应性收缩。在肾脏中，动脉压力的升高导致肾入球小动脉的血管收缩。这种机制似乎有助于防止肾小球毛细血管压力升高，从而使肾小球的流量保持不变。

球管反馈机制是指在早期远曲小管的髓袢中氯化钠浓度增加引起肾入球小动脉收缩的反应。在远曲小管内部的钠、氯和渗透压浓度增加时，会激活髓袢内化学感受器。这个机制通过肾入球小动脉的血管收缩来减少肾小球灌注量。由于从Henle襻的升支吸收钠是一种主动和有限的过程，与Henle襻降支中的水的被动扩散相反，所以到达髓袢的氯化钠浓度取决于肾小管的流速，即肾小管流速越高，远曲小管中的氯化钠浓度就越高。因此，肾入球小动脉的血管收缩会导致RBF和远曲小管液中钠氯浓度下降。

因此，MAP的降低会通过减少肾小球滤过而降低小管流量。这会引起髓袢中的氯化钠浓度下降，从而导致入球小动脉扩张，以恢复RBF。

在这种方式下，扩容液中氯化物的种类和量成为临床危重病患者治疗中的争议焦点。暂无研究表明与0.9%氯化钠相比，使用平衡盐溶液可以改善死亡率或肾脏预后。

但是，一旦低于这些平均肾脏动脉压的关键阈值，RBF和GFR便会下降并依赖MAP变化。

5.使用去甲肾上腺素治疗失血性休克患者的原理

去甲肾上腺素通过α-1受体激活增加全身血管阻力。此外，去甲肾上腺素通过β-1激活增加心输出量，两种效应共同介导了MAP的增加。关于去甲肾上腺素在健康动物中肾脏血流动力学效应的数据尚不明确，均有关于RBF的增加、不变或减少报道。这些不同的RBF反应被认为是对CO的不同效应和/或基础交感神经张力的变化。

在猪失血性休克模型中，RBF在MAP60至100mmHg的范围内得以保持不变。在出血性休克期间，自主调节机制可能会受损，因此RBF可能会依赖于MAP。为了说明自主调节机制的失效，Vatner等人在狗身上诱导了中度低血压控制性出血，发现RBF保持不变，肾动脉阻力下降。然后，他们诱导了进一步出血，导致严重失血，MAP显著降低，RBF降低，肾阻力增加。这些结果表明在最严重的失血情况下失去了RBF的自主调节机制。除了在严重出血性休克期间失去自主调节机制外，Adams等人报告称，在与对照组相比，肾脏缺血再灌注应激时完全失去了自主调节机制。

据报道在健康人体内去甲肾上腺素输注可以降低RBF，这是由于肾小球入球小动脉和出球小动脉阻力增加所致。有趣的是，出球小动脉的血管收缩更加明显，促进了GFR的维持。在自主调节机制良好的情况下，去甲肾上腺素通过α受体介导的直接收缩肾入球小动脉和出球小动脉来增加肾血管阻力。肾小球毛细血管压力的增加通过自主调节现象导致入球小动脉血管收缩。

总之，出血性休克的严重程度和缺血再灌注应激都会造成肾脏失去自主调节能力。因此，这些结果表明，在出血性休克状态下使用去甲肾上腺素维持MAP在正常生理范围内有利于于保持肾小球灌注压在合适水平。

6.失血性休克时去甲肾上腺素的肾脏血流动力学作用

如上所述，在失血性休克期间，去甲肾上腺素会引起静脉收缩，这可能有助于动员未受应力的静脉区，以增加循环血容量。有关失血性休克时去甲肾上腺素对肾脏影响的各种实验研究均可参见表1。

在狗的失血性休克模型中，用去甲肾上腺素调节使MAP在100mmHg以上未能使肾脏PμvO2恢复至休克前水平。而当MAP达到110mmHg时，可能导致过度血管收缩。此外，在这个实验中，没有回输丢失的血液，进一步降低了肾脏的氧输送量。

在大鼠失血性休克模型中（MAP小于30mmHg超过60min），比较了单纯液体复苏（即重新输注流失的血液和林格液）和预先设定的有限液体量（即总量为最初抽取血量的40%）加去甲肾上腺素的两种治疗方式，目标MAP为50-55mmHg。在失血性休克后第1或第3天，肾功能和肾组织损伤标志物之间均无差异。此外，这项研究特别证实了其他研究所证明的血管加压药在失血性休克期间减少液体使用的作用。

在一种猪模型中，结合失血性休克（30分钟内失血25-30毫升/千克）和钝性胸部创伤，Prunet等人报道称，相较于仅使用液体复苏组，联合使用去甲肾上腺素和液体复苏将平均动脉压维持在70毫米汞柱时，该组尿量较少。然而，值得注意的是，与仅使用液体治疗组相比，使用去甲肾上腺素和液体治疗组的心输出量和肺动脉崁塞压显著降低，而心搏量变异性却较高，这表明该组存在更为严重的低血容量状态

另一种猪失血性休克模型中，通过去甲肾上腺素联合液体输注将收缩压控制在80-90mmHg的目标范围内，可以恢复肾脏微循环、氧合以及肾功能，效果与单独液体输注相当。然而，在休克后48小时时，与仅液体输注相比，额外的去甲肾上腺素输注可减少液体使用，从而减少了血液稀释，缓解了血红蛋白浓度的下降。

总之，在出血性休克的复苏中，去甲肾上腺素联合液体输注可能不会改变肾微循环和肾功能，并允许保留液体。然而，液体超负荷和急性肾损伤之间的关联已经被充分证实：液体积聚和随之增加的肾静脉和间质压力将导致肾血流的跨肾压力梯度降低（图1）。尽管在控制出血性休克实验模型中报道了去甲肾上腺素的有益效果，但这种情况与重大创伤情况不可比较，因为重大创伤会引起固有的炎症反应、横纹肌溶解和可能会进一步威胁肾功能的腹腔压力增大。此外，由于明显的伦理原因，在这些实验模型中，动物处于全身麻醉状态，任何输注去甲肾上腺素的好处可能是对抗全身麻醉引起的交感神经张力降低的结果。

7.失血性休克患者使用血管加压素的原理

血管加压素是下丘脑合成并在垂体后叶储存的一种激素。血管加压素的分泌受血浆渗透压、血容量和血压的调节。加压素通过激活集合管中的肾小管基底细胞外侧表面上的V2受体对肾脏有特异性作用。在那里，血管加压素诱导水通道蛋白2的招募，导致上皮膜对水的渗透性增加，从而允许水的重吸收。除了V2受体外，加压素还结合到V1a受体，其刺激引起血管平滑肌收缩，从而导致血管收缩。有趣的是，V1a受体在肾脏循环中的分布是不均匀的。因此，低剂量输注血管加压素的血管收缩作用主要发生在肾出球小动脉上，而对肾入球小动脉影响很小。除了V1a受体分布外，这种对肾脏动脉舒缩调节的作用似乎与一种局部一氧化氮释放现象有关。理论上，通过增加出球血管的收缩，肾小球肾灌注压升高，因此也会提高肾小球滤过率。事实上，这个理论是符合临床数据的，临床数据表明，除了失血性休克的情况之外，接受血管加压素治疗的患者通常具有更高的利尿、更高的肌酐清除率，以及减少肾替代治疗的需要。此外，在失血严重时，初始激活交感神经系统以维持MAP已不再有效，而由一氧化氮依赖性机制介导的异常血管床反应会降低对内源性和外源性去甲肾上腺素的反应。据报道在失血性休克期间循环的精氨酸加压素肽水平迅速下降。这两种现象从理论上支持在失血性休克管理中使用血管加压素。

8.血管加压素对失血性休克时肾血流动力学影响

在失血性休克期间，关于血管加压素对肾脏影响的实验研究有很多（详见表2）。在麻醉和低血容量动物中，血管加压素不仅可以升高平均动脉压，还能增加心输出量，进而增加肾血流量。事实上，Voelcker等在接受失控、濒死性失血性休克（平均动脉压<20mmHg，休克相关心率下降>30%）的猪中报告了这样的宏观血液动力学效应：与单独输注晶体液复苏相比，血管加压素的使用不仅可以提高生存率，而且与肝裂伤引起的出血以及失血性心脏骤停后使用的肾上腺素相比也有优势。目前还没有研究评估血管加压素对失血性休克期间和之后肾脏微循环和氧合的影响；然而，在接受失代偿性失血性休克、平均动脉压约为40mmHg并在60分钟内用乳酸林格液进行复苏的大鼠中，将液体与加压素结合使用可以抑制肾脏组织线粒体呼吸活性、减轻活性氧化物的形成，从而减轻脂质过氧化反应的氧化损伤和组织学损伤，在休克后18小时达到最佳效果。

这些实验结果促使作者团队进行了到目前为止唯一一项研究，该研究调查了血管加压素对出血性休克患者肾功能的影响。在一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，共有100名创伤患者参与，这些患者接受了至少6单位的血制品。作者测试了一个假设：血管加压素（首量4U，此后≤0.04U/min）与其他血管加压药物相比，使目标MAP达到约65mmHg，是否能减少输血总量。接受AVP（精氨酸血管加压素）治疗的患者确实需要更少的血制品，而其他次要终点指标（例如总液体平衡（p=0.10）、血管加压药物需求、继发并发症和30天内的死亡率）之间均没有明显的差异。值得注意的是，虽然差异不显著（p=0.19），但AVP治疗组AKI的发生率（n=8，16％）比对照组（n=14，27％）低。这个结果很有意思，因为输血本身可能会独立于其他因素导致以下不良事件发生：静脉血栓栓塞、多器官衰竭和死亡。

9.失血性休克中血管加压药物使用的潜在副作用

在失血性休克期间，动脉血管阻力增加，心输出量也很低。仅使用去甲肾上腺素在理论上可能恶化血流动力学，引起过度血管收缩，进一步引起缺血性损伤。由于实验研究只进行了短期评估，因此无法回答这个问题，在临床环境中，还没有关于仅使用血管加压药治疗失血性休克患者的数据。

此外，使用去甲肾上腺素引起的动脉血管收缩导致心脏后负荷增加，理论上有降低心输出量的风险。然而文献中没有报道这种情况。这可以通过去甲肾上腺素的β1效应来解释。

10.失血性休克中血管加压药物使用的潜在副作用

在失血性休克期间，动脉血管阻力增加，心输出量也很低。仅使用去甲肾上腺素在理论上可能恶化血流动力学，引起过度血管收缩，进一步引起缺血性损伤。由于实验研究只进行了短期评估，因此无法回答这个问题，在临床环境中，还没有关于仅使用血管加压药治疗失血性休克患者的数据。

此外，使用去甲肾上腺素引起的动脉血管收缩导致心脏后负荷增加，理论上有降低心输出量的风险。然而文献中没有报道这种情况。这可以通过去甲肾上腺素的β1效应来解释。

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