当归多糖的功效与作用，喝酒伤肝，试试当归多糖

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当归多糖(ASP)是从当归(Angelicasinensis,(Oliv.)Diels)中分离得到的主要活性成分，具有较强的造血、免疫、抗氧化、抗肿瘤和保护肝脏的生物活性。数千年来，其在亚洲普遍用于治疗妇科疾病，最近ASP的保肝作用得到重视。现代药理学研究证明ASP对肝脏免疫损伤有显著的有益作用。ASP也被报道对乙酰氨基酚或CCl4引起的肝损伤有调节作用，对链脲佐菌素或高脂饮食引起的脂肪肝损伤具有保护作用。了解ASP在肝脏脂质堆积发生发展中的作用，对于进一步开发利用具有重要意义。

最近，来自华中科技大学同济医学院的王凯平和张玉研究团队在InternationalJournalofBiologicalMacromolecules杂志上撰文，建立酒精性脂肪肝(AFLD)的体内外模型，研究ASP对肝脂肪堆积的直接影响。首次证实了ASP在脂质代谢中的直接作用，并揭示了其降低ROS的潜在机制，为ASP作为一种潜在药物治疗AFLD提供了一种可行的策略。

雄性BALB/c小鼠48只，在下午2点口服ASP100或300mg/kg，连续16天，分别为低剂量组(LASP,n=12)和高剂量组(HASP,n=12)。除正常对照组(NC,n=12只)外，其余小鼠均于第10~16天上午8点和晚上8点口服酒精(56%，10mL/kg)。仅用酒精处理的小鼠作为AFLD小鼠(AFLD,n=12)。实验发现，ASP可降低酒精诱导的AFLD小鼠的死亡率，改善肝损伤和血脂异常。在ASP干预10天后，正常小鼠的体重没有明显差异，随后由于注射酒精体重开始急剧下降，而ASP治疗后得到改善，但摄食量无明显差异。组织病理学分析结果显示，正常肝脏表现为细胞边界排列整齐，中心核圆形，酒精刺激后细胞核变窄，肝脏脂肪变性，ASP可部分改善。

图1.ASP可降低酒精诱导的AFLD小鼠的死亡率，改善肝损伤和血脂异常。

随后，研究者发现ASP可通过阻断DNL来缓解酒精诱导的AFLD小鼠肝脂质紊乱。实验结果表明，酒精诱导后肝脏脂质紊乱，100和300mg/kgASP处理后，APS处理后AFLD小鼠肝脏TG水平、FFA水平及肝体指数(肝脏重量/体重)均降低。ORO染色检测脂肪，发现AFLD小鼠ORO染色的肝脏切片出现明显的大红色区域，表明灌酒导致严重脂质堆积，ASP可有效缓解。FAS和ACC是肝DNL两种关键限速酶，在AFLD小鼠中表达明显上调，上游调控因子AMPK和p-AMPK水平下调，进一步促进了SREBP-1c的活性。此外，促进TG合成的关键酶LIPIN1在AFLD组也显著升高。ASP处理可降低脂质合成相关因子如SREBP-1c、ACC、FAS和LIPIN1表达。

图2.ASP可通过阻断DNL来缓解酒精诱导的AFLD小鼠肝脂质紊乱。

除了DNL外，FFA的积累还归因于肝细胞对FFA的吸收增强。AFLD组CD36(介导脂质摄取)的总含量显著增加，主要分布在膜内。ASP干预后逆转该结果。与AFLD小鼠相比，ASP处理的小鼠通过上调SIRT1和SFRS10及LIPIN-1α基因表达，下调SREBP-1c、PPARγ1和PPARγ2下游基因表达，从而抑制AFLD组CD36基因表达显著升高。因此，ASP可通过调节CD36相关通路抑制酒精诱导的AFLD小鼠肝脏FFA摄取。

图3.ASP可通过调节CD36相关通路抑制酒精诱导的AFLD小鼠肝脏FFA摄取。

ASP可以将AFLD小鼠肝脏中大量ROS部分消除。AFLD组由于ROS负荷过大，血清和肝脏中GSH含量显著下降，GSH-Px活性维持在较低水平。ASP不仅能逆转血清和肝脏中GSH的下降，还能提高GSH-Px的活性。此外，肝脏中ADH和CYP2E1含量随酒精增加而增加，而ALDH1则下降，ASP处理可以改善该结果，说明ASP对酒精代谢通路有调节作用。

图4.ASP可通过改变酒精诱导的AFLD小鼠的酒精代谢途径来缓解氧化应激。

ASP同样可以在体外发挥作用。研究者对AML12细胞进行了体外研究，CCK8实验表明ASP在浓度增加到1000μg/mL之前对AML12细胞没有明显的细胞毒作用。而当酒精浓度小于4.0%(v/v)时，AML12的细胞活性显著降低，并维持在80%左右。FFA(OA:PA=2:1)的细胞毒性在处理48h后呈显著的浓度依赖性。CCK8及TEM实验结果表明2.0%酒精刺激合并FFA处理(OA:PA=0.24:0.12，mmol/L)可诱导AML12细胞发生明显的细胞损伤和脂质沉积，从而成功建立AFLD细胞模型。ASP干预可缓解脂质堆积，且明显降低AFLD细胞中升高的ACC、FAS和LIPIN1蛋白水平。因此，ASP可通过阻断DNL来缓解AFLD细胞的脂质积累。

图5.ASP可通过阻断DNL来缓解AFLD细胞的脂质积累。

随后，研究者发现ASP可通过调控AFLD细胞CD36相关通路抑制FFA的摄取。研究者采用不同浓度梯度的酒精或FFA(OA:PA=2:1)考察CD36的调节作用，发现在一定范围内CD36水平与二者浓度呈正相关。在ASP干预后显著降低。此外，虽然AMPK含量没有显著差异，但与正常细胞相比，AFLD细胞中p-AMPK水平、p-AMPK/AMPK比值及SIRT1水平明显降低，而SREBP-1c和SFRS10水平明显升高。用ASP(100和300μg/mL)培养后，逆转以上结果。

图6.ASP可通过调控AFLD细胞CD36相关通路抑制FFA的摄取。

CC和EX-527分别作为AMPK抑制剂和SIRT1抑制剂治疗AML12细胞。结果表明在CC或EX-527刺激下，ASP可以逆转p-AMPK、AMPK和SIRT1的下降趋势。此外，ASP给药抑制CC组ACC、FAS、CD36升高，在EX-527组中同样。因此，ASP可中和CC和EX-527对AML12细胞的抑制作用。

图7.ASP可中和CC和EX-527对AML12细胞的抑制作用。

此外，ASP可显著缓解酒精联合FFA处理使AML12细胞产生的氧化应激。酒精刺激后ADH和CYP2E1水平明显升高，ASP处理可有效降低CYP2E1水平，并大幅提高ADH水平。ALDH1在正常的AML12细胞中几乎不表达，但2.0%酒精刺激显著诱导其表达，ASP处理进一步提高该水平，但差异不显著。因此，ASP可以通过改变AFLD细胞的酒精代谢途径来缓解氧化应激。

图8.ASP可以通过改变AFLD细胞的酒精代谢途径来缓解氧化应激。

综上所述，该文章研究了ASP在AFLD过程中的降脂和抗氧化作用机制。一方面，ASP干预可显著降低ACC和FAS水平，抑制脂质合成;另一方面，ASP可使AMPK-SIRT1和CD36含量恢复正常，从而抑制脂质摄取。ASP对脂质积累的改善和酒精代谢途径的改变共同有助于减轻AFLD的氧化应激。

图9.ASP作用对AFLD小鼠改善作用的综述和假设机制。

文献链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358574/

DOI：10.1016/j.ijbiomac.2022.03.148

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