莲心碱的功效？甲基莲心碱的药理作用研究进展

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来源：李连雨，游秋云，陈林霖．甲基莲心碱的药理作用研究进展[J].中草药,2023,54(23):7862-7873.

莲子心NelumbinisPlumula是睡莲科植物莲NelumbonuciferaGaertn.的成熟种子中的干燥幼叶及胚根，为中医常用清热药材，具有清心除热、交通心肾、涩精止血等功效，现代研究认为其具有抗心律失常、抗凝血、抗氧化、降血压、调血脂等作用[1]。莲子心中含有一类双苄基异喹啉类生物碱，包含甲基莲心碱（neferine，Nef）、莲心碱、异莲心碱等[2]。大量研究表明Nef具有抗肿瘤、抗抑郁、抗炎和抗氧化等药理活性[4-5]。

近年来研究者发现其具有多种新的药理作用，如抗惊厥、抗血栓、降血糖、降血压、抗动脉粥样硬化、抑菌和抗病毒等，可作为潜在的候选药物用于多种疾病的治疗[6]。本文通过检索WebofScience、PubMed、CNKI等数据库，对Nef在不同疾病模型中的药理作用及作用机制的进行综述，为阐明Nef的药用价值及合理的开发应用提供依据。

肺癌是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，当前化疗手段仍存在不良反应大、耐药等问题，亟需寻找新的药物和疗法。多项体外研究显示，Nef可抑制肺癌细胞的增殖和转移，并对部分药物具有化疗增敏作用。上皮间质转化（epithelialtomesenchymaltransition，EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的过程，可使肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力。

Nef可显著抑制转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）诱导的人肺癌A549细胞的EMT，并可能通过抑制Twist1自噬降解抑制A549细胞的侵袭和迁移[7]，其亦可通过下调基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase9，MMP9）、MMP2和丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白表达水平阻断EMT过程，抑制人肺癌H1299细胞的迁移和侵袭[8]。

肝细胞癌是一种具有强侵袭性的恶性肿瘤，对化疗药物表现出高度的耐药性，而Nef具有潜在的治疗作用。有研究表明Nef通过上调E-钙黏蛋白和下调波形蛋白、锌指转录蛋白和N-钙黏蛋白的表达来抑制EMT，并介导奥沙利铂增敏，显著降低奥沙利铂对肝细胞癌细胞的半数抑制浓度（medianinhibitionconcentration，IC50），增强其对HepG2和人肝癌Bel-7402细胞的毒性，为肝细胞癌患者的辅助化疗提供了一种新策略[14]。

胃癌和结直肠癌均为全球高发性消化系统恶性肿瘤，其早期发现困难，临床预后差，常规疗法难以达到理想效果。胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）因具有高复发率和低存活率等严重威胁中老年人的健康，Xue等[15]发现Nef可显著抑制GIST-T1细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡，其作用与上调微小RNA-449a（microRNA-449a，miR-449a）在GIST-T1细胞中的表达水平有关。此外，Nef可通过上调miR-3a使GIST-T1细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）和Notch通路失活，抑制GIST-T3细胞的生长和迁移，进而抑制人胃癌SGC7901细胞迁移和凋亡。

Zhou等[16]发现Nef可通过调节NF-κB和信号传导及转录激活蛋白3通路抑制结直肠癌的发生，减少氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（dextransulfatesodium，DSS）诱导的结肠癌模型小鼠结肠组织中炎症细胞的浸润与上皮增生。Nef联合奥沙利铂可使人结肠癌耐药株HCT116/OXA细胞Bcl-2的表达显著下降，Bax和p-PARP的表达显著上升，表明Nef能有效调节Bcl-2和Bax的表达水平，逆转HCT116/OXA细胞对奥沙利铂的耐药性[17]。

Manogaran等[18]发现Nef与顺铂联合使用对耐药结肠干细胞CSCs具有化疗增敏作用，其机制涉及上调Bax、细胞色素C、Caspase-3和PARP，下调Bcl-2及PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）表达并激活线粒体介导的细胞凋亡。另有研究表明Nef与维生素D3联用可降低HCT116细胞的迁移和侵袭能力，其协同机制与抑制EMT转录因子（N-钙黏蛋白、波形蛋白、Snail和Slug蛋白）的表达有关[19]。

乳腺癌和宫颈癌是临床上常见的妇科恶性肿瘤，其进展期均有化疗耐药性和预后不良的特点。Nef可呈时间和剂量相关性抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖，导致细胞周期阻滞于G0/G1期，并促进细胞凋亡，其可能是通过调节Bax和Bcl-2基因的表达激活线粒体凋亡途径[20]。

另有研究发现Nef通过调节miR-231a/成纤维细胞生长因子-374显著抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡，为Nef用于乳腺癌的治疗提供了新的见解和证据[21]。Nef通过激活p38MAPK/c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）通路诱导人宫颈癌SiHa细胞自噬，亦可通过自噬途径诱导凋亡和活性氧产生抗肿瘤作用[22-23]。Nef与丝裂霉素C联合使用可通过活性氧激活p38MAPK通路诱导宫颈癌细胞凋亡，提高抗癌作用，减少不良反应[24]。

视网膜母细胞瘤是婴幼儿常见的原发性眼内恶性肿瘤。Wang等[25]通过研究Nef对人视网膜神经胶质瘤WERI-Rb-1细胞异种移植小鼠的影响，发现其可减少视网膜细胞瘤血管生成，显著抑制肿瘤细胞生长、增殖和转移。Nazim等[26]发现Nef通过自噬和JNK途径增强肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）诱导的人前列腺癌DU145细胞凋亡。

顺铂作为最常用的化疗药物之一，其不良反应尤其是肾毒性严重限制了其临床使用。Li等[27]发现Nef可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinephosphateactivatedproteinkinase，AMPK）/mTOR信号通路抑制顺铂诱导的大鼠肾细胞NRK-52E细胞的凋亡和自噬，从而缓解肾毒性。研究表明Nef10、20、40μmol/L可通过调控Omi/HtrA丝氨酸肽酶2和X连锁凋亡抑制蛋白抑制腺样囊性癌SACC-83细胞的生长[28]。

Zhu等[29]发现Nef可通过增加活性氧激活凋亡信号调节激酶1/JNK途径，诱导头颈部鳞状细胞癌HNSCC细胞凋亡并调节自噬，同时，Nef可通过抑制自噬通量引起p62积累后激活Caspase-8。细胞实验结果表明Nef可通过下调鼻咽癌细胞hsa-let-7c-5p、hsa-miR-423-5p的表达水平，抑制EMT相关蛋白的表达，从而抑制鼻咽癌的侵袭转移[30]。骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤类型之一，Nef可通过激活p38/JNK通路，上调p38和JNK蛋白磷酸化水平，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路进而抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡[31]。

恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，随着发病率和致死率的升高，寻找不良反应小、特异性强的抗肿瘤药物尤为重要。天然产物因其结构多样、机制独特，已成为化疗药物的重要来源和补充。近年来研究发现Nef可抑制多系统恶性肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭，其通过调控肿瘤微环境、诱导肿瘤细胞凋亡、影响细胞自噬、调节肿瘤细胞生长周期、降低肿瘤细胞耐药性等多种机制发挥抗肿瘤作用。以上研究结果表明Nef在抗肿瘤作用方面具有良好的应用前景，有望成为一种崭新的广谱抗肿瘤药物。Nef抗肿瘤的作用机制见图1。

Nef具有抗高血压和舒张平滑肌的作用，可抑制由花生四烯酸、二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）、胶原蛋白和血小板活化因子诱导的血小板聚集，机制与调节血栓素A2/前列环素和环腺苷酸/环磷酸鸟苷的平衡有关[32]。此外，Nef还可减少自发性高血压大鼠的高血压血管重塑，并抑制包括PI3K/Akt和TGF-β1/Smad2/3在内的多种信号通路的异常激活[33]。Wicha等[34]证实Nef可使大鼠收缩压显著降低，且不影响心率，进一步研究发现Nef通过内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）/一氧化氮/可溶性鸟苷酰环化酶（solubleguanylatecyclase，sGC）通路诱导血管舒张，并通过调节Ca2+内流和肌浆网胞内Ca2+释放，使平滑肌收缩，外周阻力减小，起到降血压的作用。

Yang等[35]通过研究Nef对人血小板功能的影响及其潜在机制，发现Nef可显著抑制血小板聚集，促进胶原蛋白、凝血酶、U46619、ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集体的解离，降低人血小板在胶原蛋白的黏附力，抑制PI3K活化，降低血小板中Akt、糖原合成酶激酶-3β（glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β）和p38MAPK的磷酸化水平，表明其可能通过抑制PI3K/Akt/GSK-3β/p38MAPK通路发挥抗血栓作用。

Jun等[36]以大鼠颈动脉损伤模型研究Nef对血小板来源生长因子诱导血管平滑肌细胞体外增殖和迁移及新内膜形成的抑制作用，结果表明Nef可抑制细胞周期蛋白D1、E和细胞周期蛋白依赖性激酶的表达，抑制血小板衍生生长因子受体β、细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinase，ERK）1/2、JNK和p38的激活，促进NF-κB的核转位，从而抑制血管平滑细胞增殖、迁移和新内膜的形成。Nef亦可通过调节钙释放激活钙调节因子1/Akt信号通路，显著抑制小鼠主动脉血管平滑肌MOVAS细胞的增殖和迁移[37]。

Nef可有效抑制脂多糖诱导的与平滑肌细胞共培养的人脐血管内皮细胞NF-κBp65的表达，下调细胞间黏附分子-1（intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1）和TNF-α的mRNA表达，减少炎症反应，降低血管内皮细胞损伤，表明NF-κB信号通路可能是其抗动脉粥样硬化的主要机制[38]。Park等[39]发现Nef可呈剂量相关性抑制小鼠胚胎成纤维3T3-L1细胞分化过程中脂质的蓄积，通过激活AMPK介导的信号通路和乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，ACC）来抑制脂肪蓄积，促进脂质代谢。Nef对棕榈酸诱导HepG2细胞脂质沉积的具有抑制作用，显著降低脂滴沉积和三酰甘油含量，该作用与调节AMPK/ACC/肉毒碱棕榈酰基转移酶1A和AMPK/固醇调节元件结合蛋白1/死亡因子通路有关[40]。

心脏毒性是阿霉素化疗中的主要不良反应。研究表明Nef可改善阿霉素诱导的大鼠心肌H9c2细胞炎症，作用机制涉及调节还原型辅酶II氧化酶/活性氧系统，从而抑制MAPK和NF-κB活化，减少亚G1期细胞群，同时增加细胞周期蛋白D1表达[41]。阿霉素介导的胰岛素样生长因子1受体（type1insulin-likegrowthfactorreceptor，IGF-1R）信号通路会导致心功能不全，BharathiPriya等[42]发现Nef预处理H9c2细胞，可促进IGF-1R的信号转导，增加其下游靶点PI3K/Akt/mTOR的表达，并通过诱导核因子E2相关因子2（nuclearfactorE2relatedfactor2，Nrf2）易位、增加血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）和超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）的表达，抑制线粒体超氧化物的生成和自噬，从而改善阿霉素介导的心脏毒性。

Liu等[43]研究发现Nef可减轻链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠左心室功能障碍，并减少胶原蛋白沉积。体外研究表明Nef可显著减少高葡萄糖诱导的胶原蛋白的产生，并抑制心肌成纤维细胞中TGF-β1/Smad、ERK和p38MAPK信号激活，进而发挥抗纤维化作用。

Nef从降压、抗凝、血管内皮和心肌细胞保护等多途径维持心血管健康状态，对于心血管疾病的预防和前瞻性治疗具有吸引力和可取性，Nef治疗心血管系统疾病作用机制见图2。

体内外研究显示Nef对缺血性神经损伤具有保护作用。Nef通过激活Nrf2，改善叔丁基氢过氧化物对大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤PC12细胞的氧化损伤[44]。Nef对大脑中动脉闭塞大鼠脑缺血具有保护作用，显著改善梗死体积、局部脑血流量、脑微结构和和神经功能缺损，通过调节Nrf2信号通路预防线粒体功能障碍，抑制Ca2+依赖的AMPK/mTOR通路介导的自噬发挥作用[45]。

另有研究发现Nef可通过减少氧化应激和细胞凋亡发挥对大鼠永久性脑缺血神经的保护作用[46]。通过抑制谷氨酸释放，减少谷氨酸能传递，是一种有效的神经保护机制，Nef能激活皮层突触体中的5-羟色胺1A受体，最终激活Gi/o蛋白和抑制腺苷酸环化酶/环腺苷酸/蛋白激酶A级联反应来减少Ca2+流入和谷氨酸释放，在中枢神经系统中降低谷氨酸的神经兴奋毒性，对缺血性脑损伤、癫痫等有神经保护作用[47]。

AD是一种病理机制复杂的神经退行性疾病，目前主流观点认为主要的病理特征在于β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的形成导致老年斑形成、脑中tau蛋白的过度磷酸化导致神经原纤维缠结，神经细胞损伤和凋亡等[48-49]。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）可协助Aβ与载脂蛋白E结合并沉积于脑内，形成老年斑及神经原纤维缠结，因此胆碱酯酶抑制剂仍是治疗AD的主流药物。

Lin等[50]利用HPLC-Q-TOF-MS联用胆碱酯酶在线检测系统鉴定了莲中存在的BChE抑制剂，发现Nef表现出良好的BChE抑制活性。Jung等[51]对莲子心胚根中提取的Nef及其他4种有效活性成分的抑制活性进行比较分析，发现Nef对β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶-1、AChE和BChE有一定的抑制活性。在AlCl3诱导的AD大鼠模型中，Nef通过抑制活性氧的形成，降低AChE和Na+,K+-ATP酶活性及神经炎症蛋白[诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和NF-κB]水平和神经炎症因子的表达，改善AD大鼠的学习记忆能力，表明Nef可能是一种神经认知功能障碍的预防治疗药物[52]。

Nef可有效改善双侧颈总动脉永久性结扎诱导慢性脑缺血大鼠的学习记忆功能障碍，其机制可能与增强海马CA1区Notch1信号通路和突触可塑性有关[53]。亨廷顿病是一种以运动功能和认知能力丧失为特征的神经退行性疾病。Wong等[54]研究表明Nef通过AMPK/mTOR依赖性途径诱导自噬和自噬相关基因Atg7依赖性机制，降低PC12细胞中突变亨廷顿蛋白水平和毒性，显示其对该疾病具备治疗潜力。

抑郁症作为严重影响身心健康的情感障碍疾病，也是当前的研究热点。大量研究表明Nef具有潜在的抗抑郁活性，但其治疗机制尚未阐明。Dong等[55]使用慢性应激诱导的抑郁小鼠模型探索Nef的抗抑郁效果，发现Nef可减少抑郁小鼠悬尾和强迫游泳不动时间，并增加蔗糖偏好指数。Nef可显著增加抗抑郁神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平，减少抑郁小鼠海马体的病理损伤，并改善抑郁小鼠肠道微生物群中乳杆菌的相对丰度。

μ/δ阿片受体激动剂具有很强的抗焦虑和抗抑郁作用，在机体情绪的调控过程中发挥重要作用，可以作为抗抑郁药物研发的靶点。Kumarihamy等[56]研究了莲提取物中的单体成分在体外的阿片受体亲和力，认为Nef是一种弱μ/δ双重激动剂，可作为具有前瞻性的抑郁治疗剂。中枢神经系统损伤或退行性病变是临床常见疾病，但目前仍缺少有效措施控制该疾病的发展与恶化。

近年来，体内外实验研究表明Nef可通过线粒体改善神经血管微环境进而改善神经功能损伤、调节相关通路及自噬相关蛋白表达改善突触结构进而提高学习记忆能力、通过调节神经递质分泌水平缓解脑损伤，这些机制与调节中枢神经兴奋、保护神经功能、促进血管神经修复再生等密切相关。综上，Nef治疗神经系统疾病机制见图3。

Nef在多种体内、外炎症疾病模型中表现出良好的抗炎作用。特应性皮炎是一种以湿疹病变和瘙痒为特征的慢性炎症性皮肤病，Nef可显著改善2,4-二硝基氯苯诱导的特应性皮炎模型小鼠的皮肤屏障损伤、抓挠反应和皮肤表层增生，体外研究显示其可抑制TNF-α/γ干扰素诱导的人角质形成HaCaT细胞中细胞因子和趋化因子的表达，并降低MAPK和NF-κB信号通路蛋白的磷酸化水平，表明Nef可作为治疗特应性皮炎或其他皮肤相关炎症性疾病的替代药物[57]。

Nef能逆转脂多糖诱导的体外大鼠软骨细胞骨关节炎模型的软骨细胞形态，促进软骨细胞增殖，拮抗脂多糖诱导的软骨细胞炎症，亦可抑制白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）诱导的大鼠软骨细胞代谢酶MMP3、MMP13和聚集蛋白聚糖酶-2表达，抑制MAPK和NF-κB通路激活，表明Nef可通过MAPK和NF-κB通路抑制大鼠软骨细胞中的炎症因子和分解代谢因子，作为治疗骨关节炎的潜在药物[58]。

另有报道显示Nef可抑制破骨细胞分化因子诱导的骨髓来源破骨细胞的形成，抑制NF-κB通路的激活，有效改善成熟破骨细胞的骨吸收活性，对骨质疏松具有一定的治疗效果[59]。Min等[60]研究发现Nef可减轻DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎症状，显著下调结肠组织iNOS、髓过氧化物酶、COX-2、ICAM-1的蛋白表达。

Nef可显著抑制结核分枝杆菌诱导的THP-1源巨噬细胞凋亡及炎性反应，升高Bax及TNF-α、IL-6、IL-10蛋白水平，降低Bcl-2蛋白水平，以上作用可能是通过上调miR-3619-5p的表达而实现的[61]。甲状腺眼病（Graves’orbitopathy，GO）是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，Li等[62]采用患者来源的眼眶成纤维细胞作为GO体外模型，发现Nef可通过调节Nrf2抑制IL-13诱导的细胞自噬，缓解眼眶成纤维细胞的炎症发生、纤维化和脂肪分化。

氧化应激在心血管、肿瘤和老年性痴呆等多种疾病的发生发展过程中起着重要作用，含有高水平抗氧化剂的植物化学成分一直是功能食品和化妆品开发关注的对象。Nef通过提高细胞抗氧化酶如SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px）水平保护人真皮成纤维HDF细胞免受紫外线A的辐射，抑制活性氧生成、脂质过氧化和MMP1的表达，从而提高细胞活力和防止辐射诱导的形态改变[63]。

缺氧会导致细胞内部的氧化还原平衡发生改变，其介导的氧化应激会导致炎症和细胞死亡。Nef能降低缺氧环境下人外周血单核细胞TNF-α、IL-6和IL-8的释放，对抗缺氧诱导的细胞毒性、炎症和氧化应激[64]。Baskaran等[65]评估了Nef对CoCl2模拟缺氧条件下肌肉细胞氧化应激的保护作用，发现其可恢复CoCl2所致横纹肌肉瘤细胞SOD、过氧化氢酶、GSH-Px和谷胱甘肽S-转移酶的耗竭，降低乳酸脱氢酶水平、一氧化氮和活性氧产生。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，长期的高糖刺激会导致内皮功能障碍、心肌收缩力的下降和心肌细胞凋亡，进而诱发糖尿病血管病变[66]。Nef显著抑制糖尿病db/db小鼠中IL-1β和IL-18的产生，通过下调海马中葡萄糖调节蛋白78、C/EBP同源蛋白、磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶、磷酸化肌醇需求酶1α和转录激活因子6蛋白的水平调节内质网应激，减轻氧化应激，提高脂质代谢，降低空腹血糖及胰岛素抵抗[67]。

葡萄糖转运蛋白4（glucosetransporters4，GLUT4）的转运障碍是机体产生胰岛素抵抗的主要表现之一，Nef可通过调节大鼠成肌L6细胞中Gq蛋白-磷脂酶C-蛋白激酶C和AMPK通路促进GLUT4的表达，诱导GLUT4质膜融合，使胞内Ca2+积累，加速葡萄糖摄取，进而缓解L6细胞的胰岛素抵抗[68]。Nef可增加胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗量，减轻胰岛素抵抗，而下调mTOR、p-mTOR和微管相关蛋白轻链3蛋白并上调p62蛋白表达，提示其可能通过减少细胞自噬发挥作用[69]。

Ren等[70]发现Nef处理后肺纤维化成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscleactin，α-SMA）蛋白水平下降，并显著促进细胞凋亡，可能与抑制TGF-β1/Smad3/4和p-ERK1/2通路蛋白有关。Nef可显著减少油酸刺激的HepG2细胞中三酰甘油水平并抑制细胞凋亡，增加AMPK和ACC磷酸化水平，降低脂多糖诱导的细胞炎症和纤维化，亦可通过调控AMPK通路上调炎症相关蛋白（ILs、TNF-α、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3等）和肝纤维化相关蛋白（胶原蛋白、α-SMA、TGF-β等）减轻高脂饲料联合四氯化碳诱导的非酒精性脂肪肝小鼠肝脂质沉积、炎症细胞浸润及肝纤维化，发挥肝脏保护作用[71]。

Nef对子宫内膜异位症模型小鼠纤维化具有治疗作用，作用机制通过激活TGF-β/ERK通路抑制纤连蛋白、胶原蛋白I、结缔组织生长因子和平滑肌肌动蛋白的表达，体外实验也证实其抑制永生化人子宫内膜异位细胞12Z的增殖、侵袭和转移的能力[72]。

Nef还具有抗菌和抗病毒、治疗急性肾损伤和治疗增生性疤痕等其他多种生物活性。Nef可呈剂量相关性抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒及严重急性呼吸综合征冠状病毒2假病毒颗粒对宿主细胞的感染[73]。Li等[74]研究发现Nef可显著改善顺铂诱导的小鼠急性肺损伤，抑制细胞凋亡并增加自噬。Nef能上调增生性瘢痕成纤维细胞中Bax、Caspase-3的表达，同时下调Bcl-2的表达，发挥治疗增生性疤痕作用[75]。

Li等[76]发现Nef可通过抑制NF-κB的激活和上调Klotho的表达来减轻缺血再灌注或脂多糖诱导的小鼠急性肾损伤，抑制炎症细胞的浸润和细胞凋亡。良性前列腺增生是老年男性常见的泌尿系统疾病，研究显示Nef通过调节雄激素和TGF-β/Smad信号通路减轻睾酮诱导的小鼠前列腺增生，抑制TGF-β1诱导的人前列腺基质细胞系WPMY-1中活性氧产生，调节雄激素信号通路和与EMT相关蛋白的表达[77]。Nef可显著降低鸡卵白蛋白诱导的哮喘模型小鼠血清中IL-4、IL-5、IL-13和IgE的水平，抑制p38、JNK和ERK蛋白的磷酸化水平，提示Nef可能通过抑制MAPK信号通路来缓解哮喘引起的炎症反应、气道阻力和肺损伤[78]。

丰攀峰等发现大鼠ivNef25mg/kg，其血浆中药物浓度-时间曲线符合二室开放模型，分布于心、肝、脾、肺和肾等主要脏器，且在肺组织有较高暴露量，但不能穿透血脑屏障[79]。Hu等[80]利用LC-MS/MS探索了Nef在大鼠体内的代谢特征，在肝微粒体和血浆中检测到6种代谢物，其代谢途径主要有去甲基化、脱烷基化、脱氢和葡萄糖醛酸化。

张翔[81]采用HPLC法测定直肠给药Nef栓剂在兔体内的血药浓度及分布情况，发现Nef直肠给药吸收速度快，在体内分布迅速，半衰期短，可能与其脂溶性强有关。Hu等[82]开发了一种超高效液相色谱串联质谱法同时测定大鼠血浆中3种生物碱（莲心碱、异莲心碱、Nef）水平以进行药动学研究，显示ivNef5.0mg/kg具有较短的半衰期（5.49±1.17）h和较低的清除率（1.42±0.37）L/h/kg。

Xue等[83]研究了Nef对阿霉素药动学的影响，发现Nef联合阿霉素给药组与单独使用阿霉素治疗组相比，药时曲线下面积、清除率和消除半衰期均有明显变化。组织分布结果显示联合给药组分布到心、肝和肾脏的阿霉素浓度均高于单用阿霉素组。

Nef作为莲子心生物碱中主要活性成分，被证实在抗肿瘤、心血管和神经系统疾病，及抗炎和抗氧化等方面作用显著。在植物中具有含量高且毒性低等特点，使其成为新药和保健品开发中的重要资源。Nef被证明有广谱的抗肿瘤作用，通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡，对于肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌等多系统肿瘤显示良好治疗作用，并对多种化疗药物呈现增效减毒功能。

对于心血管系统疾病，Nef可多层次、多靶点地发挥作用，包括抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，抑制Ca2+、K+通道，抗血小板聚集等。Nef对中枢神经系统相关疾病具有保护作用，主要是通过抑制氧化应激、调控自噬、抑制Ca2+通道、抑制AChE和BChE活性等实现。表明Nef有望开发为抗肿瘤及心血管疾病的新型药物。然而体内研究和安全性评价及发挥作用的靶点和分子机制等方面仍需深入研究。

当前Nef的研发工作可从以下几个方面开展。

（1）辅助化疗药物的研究与开发：目前Nef抗肿瘤活性研究集中在细胞水平，应增强动物模型的评价研究。因其自身具有抗肿瘤活性且能增强耐药瘤株对化疗的敏感性，可联合化疗药物开发新型化疗佐剂或复方制剂；

（2）挖掘神经系统干预作用及机制：Nef在神经保护尤其是脑缺血、神经退行性病变和抑郁症方面有独特疗效，极具开发潜力，但因其无法透过血脑屏障，其作用是通过代谢产物还是外周途径如肠道菌群调节等机制尚有待深入探索；

（3）结构修饰和成药性研究：Nef难溶于水、口服吸收差、难以透过血脑屏障，需要通过结构修饰或制备纳米药物等方式提高药物的溶解性和生物利用度，提高成药性；

（4）毒理和安全性研究亟待加强：莲子心及其总生物碱的毒性很低，但Nef在急性慢性毒性和神经、生殖毒性方面仍缺乏数据，可通过研究在动物模型上药物暴露量与毒性反应的关系，揭示可能的靶器官和毒性剂量，为后续安全性评价和临床试验用药方案提供有效参考。

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