噬血症？罕见病丨药物相关噬血细胞综合征

各位老铁们好，相信很多人对噬血症都不是特别的了解，因此呢，今天就来为大家分享下关于噬血症以及罕见病丨药物相关噬血细胞综合征的问题知识，还望可以帮助大家，解决大家的一些困惑，下面一起来看看吧！

药物相关噬血细胞综合征是一种较为罕见的疾病类型，但是疾病进展快，并且常合并有其他疾病，尤其部分使用免疫检查点抑制剂的患者，多数为肿瘤或自身免疫病患者，其本身病情复杂，可能对于噬血细胞综合征的发现及诊断造成一定困难。药物相关噬血细胞综合征的发病机制暂不明确，典型的临床表现包括高热、白细胞总数下降、肝功能损伤等。

对于药物相关噬血细胞综合征，目前只有一些病例报道。目前报道可能引发噬血细胞综合征的药物包括免疫检查点抑制剂、拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、唑尼沙胺、阿莫西林克拉维酸、环磷酰胺及一些中药，其中部分病例本身即合并有其他疾病。

亦有部分的病例报道风湿免疫疾病患者在使用硫唑嘌呤后合并CMV或EBV感染进而引起噬血细胞综合征。此外，肿瘤化疗后的噬血细胞综合征本身可能也有药物因素参与，此部分在肿瘤相关噬血细胞综合征章节中详细描述，以下主要对几类病例报道较多的药物进行阐述。

药物相关噬血细胞综合征总结

药物药物作用报道病例数合并其他可能引起噬血细胞综合征的疾病

目前，利用免疫检查点抑制剂（ICI）进行癌症免疫治疗已逐渐成为多种癌症治疗的基础。ICI主要通过消除负调控T细胞功能的正常抑制控制发挥作用，因此，ICI可能导致T细胞超活化进而引起免疫相关不良事件（irAE）。

ICI相关噬血细胞综合征又称免疫检查点抑制剂相关淋巴组织细胞增多症（irHLH），是一种罕见的irAE，发病率仅为0.03%～0.4%，但具有潜在的致命性，某些病例的死亡率高达50%。在ICI相关噬血细胞综合征尚无明确的诊断标准的情况下，其诊断通常基于HLH-2004标准。

目前有临床报道的可引起irHLH的免疫药物包括派姆单抗、纳武单抗、伊匹单抗和博纳吐单抗。ICI引起噬血细胞综合征的致病机制目前尚缺乏明确依据，考虑可能与ICI通过解除负调控T细胞功能的正常抑制，导致T细胞过度活化有关。

Roberta等通过VigiBase收集了全球已发布的ICI相关噬血细胞综合征相关病例报告。在已发布的38例报告中，有22例（58%）接受PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗，7例（18%）接受抗CTLA-4单抗（伊匹单抗）的单药治疗，5例（13%）接受派姆单抗和纳武单抗联合治疗，3例（8%）接受纳武单抗和伊匹单抗序贯治疗，1例（3%）接受派姆单抗和伊匹单抗序贯治疗。

ICI介导的噬血细胞综合征在开始接受ICI治疗后发生时间中位数为6.7周。38例患者中最终10例死亡。该报告指出，ICI血液毒性和噬血细胞综合征发展可能具有遗传易感性，患者对噬血细胞综合征触发因素的易感性与特定的遗传背景有关。

ICI相关噬血细胞综合征的发生率低，但死亡率高，不仅可因噬血细胞综合征本身造成患者死亡，还可能引起患者原发肿瘤的进展，导致不良后果。因此，对于接受ICI治疗后的患者，出现高热、肝肾功能损伤、血清铁蛋白升高等症状时，需要考虑ICI相关噬血细胞综合征可能，并及时治疗。

对于ICI相关噬血细胞综合征的治疗，目前仍主要是基于HLH-2004的以VP-16为核心的细胞毒药物治疗，但考虑到细胞毒药物本身副作用较强，而使用ICI的患者绝大多数本身即为癌症患者，对于ICI相关噬血细胞综合征患者不包含细胞毒药物的新的治疗方案仍需进一步探索。

拉莫三嗪是一种抗癫痫药物，通常用于治疗重度双相抑郁。自2017年起开始有拉莫三嗪相关继发性噬血细胞综合征的个案报道，FDA于2018年4月发布了一份安全公告，警告拉莫三嗪可能导致一种罕见但严重的免疫系统反应，症状符合噬血细胞综合征。奥卡西平是一种用于局限性及全身性癫痫发作的神经性药物，在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，可作为卡马西平的替代药物应用于临床。

目前国际上对于拉莫三嗪治疗后引起噬血细胞综合征的报道仅有9例，对于奥卡西平和卡马西平引起的继发性噬血细胞综合征也分别仅有1例个案报道，其致病机制尚不明确。对于使用以上药物的患者诊断噬血细胞综合征后应立即停药，并积极针对噬血细胞综合征治疗，多数患者对于VP-16联合类固醇激素的治疗反应良好，且缓解后不需长期维持治疗。

目前，BRAF抑制剂及MEK抑制剂靶向治疗的患者中已将近10例报道出现了继发性噬血细胞综合征，其中9例为转移性黑色素瘤患者，1例为非小细胞肺癌患者。总体而言，噬血细胞综合征发生在治疗后9天至6个月（中位间隔时间为3周），临床表现通常为高热、血细胞减少、横纹肌溶解、肝细胞溶解、高甘油三酯血症和极高的铁蛋白水平等。

目前这类药物导致噬血细胞综合征的机制尚不清楚，可能涉及多种相关的触发因素，包括转移性黑色素瘤本身（曾有未经治疗的转移性黑色素瘤发生噬血细胞综合征的报道），同时也可能包括药物和病毒再激活等因素。

就药物而言，免疫疗法可能会全面促进免疫系统包括巨噬细胞激活，这也是这些药物的治疗目的。免疫系统激活在治疗肿瘤的同时也增加了发生噬血细胞综合征的概率。

此外，EBV再激活可能是一个额外的触发因素，目前已经证明磷酸腺苷激酶途径的激活可以诱导EBV的再激活，抗BRAF抑制剂及MEK抑制剂联合治疗本身可能有利于这种再激活的发生。

在大多数报道中，仅停止使用BRAF抑制剂及MEK抑制剂就足以控制噬血细胞综合征，同时再次使用替换后的BRAF抑制剂及MEK抑制剂时大部分患者未出现噬血细胞综合征复发。

已有报道的抗生素治疗后出现噬血细胞综合征相关症状的药物包括阿莫西林、头孢曲松钠、多西环素、青霉素、万古霉素、替考拉宁、TMP-SMX，其中部分患者合并有EBV及CMV感染。在接受依托泊苷联合类固醇激素、丙种球蛋白等治疗后，绝大部分患者病情得到完全缓解。可见，抗生素治疗后噬血细胞综合征如果得到及时的诊断及治疗，预后可能好于其他类型噬血细胞综合征，且缓解后疾病复发率极低，但仍需除外合并有其他疾病的可能。

综上，药物诱发的噬血细胞综合征一方面与药物自身及疾病状态相关，一方面可能与病毒激活相关。其临床表现多种多样，可合并严重的肝肾功能损害，与药物相关的副作用常难以区分，诊断较为困难。

因此，在药物的应用过程中，一旦出现发热、难以解释的肝肾功能损害及白细胞总数下降，需考虑噬血细胞综合征可能。治疗方面，除了停药，对于类固醇类药物及免疫抑制剂的应用应视疾病状态、所用药物及噬血细胞综合征严重程度决定。

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《噬血细胞综合征》第2版是在第1版基础上的全面升级，从框架到内容均与前一版有较大差别。全书共10章，详细介绍了不同类型噬血细胞综合征的发病现状、诊断及治疗，内容包括原发性噬血细胞综合征、感染相关噬血细胞综合征、肿瘤相关噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征及其他类型噬血细胞综合征，同时对噬血细胞综合征伴中枢神经系统受累情况，以及噬血细胞综合征实验室诊断技术和造血干细胞移植治疗技术、免疫化学治疗及分子靶向治疗等进行了全面深入的阐述。

本书内容实用，充分反映了作者团队诊治噬血细胞综合征的经验及最新研究进展，可供血液科临床医师、研究生参考。

科学出版社赛医学（sci_med）

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