毛囊角质化 毛囊角化病发病机制研究进展

其实毛囊角质化的问题并不复杂，但是又很多的朋友都不太了解毛囊角化病发病机制研究进展，因此呢，今天小编就来为大家分享毛囊角质化的一些知识，希望可以帮助到大家，下面我们一起来看看这个问题的分析吧！

毛囊角化病发病机制研究进展

作者单位：广东湛江广东医学院（唐志平）；广州市皮肤病防治所（赵恬、罗权、张三泉、张锡宝）；广州医科大学（赵恬）

毛囊角化病又称Darier病（DD），除典型皮损外，有些患者还可累及掌跖和指甲，表现为掌跖点状角化、甲下角化过度、纵向沟纹、甲缘V型缺损等。部分患者可伴有口腔黏膜或食管黏膜的损害［1-2］。Chung等［3］报道了1例临床表现为面部痤疮型毛囊角化病。最近的一些研究表明，一些DD患者家系中还可合并神经、精神疾病，如癫痫、智力发育迟缓、慢性进行性脑萎缩等，认为毛囊角化病不单是皮肤损害，可能是一种系统性疾病。

毛囊角化病.吴志华，李顺凡主编.现代皮肤性病彩色图谱，广东人民出版社，298.

1993年Craddock和Bashir几乎同时将DD的致病基因定位在12q23～q24.1上。直至1999年，Sakuntabhai等［4］最终发现致病基因位于12q23~q24.1区域内编码肌浆/内质网钙离子-ATP酶2（sarco/endoplasmicretmulumCa2+ATPaseisoform2，SERCA2），ATP2A2基因是该病的致病基因，该基因长约76kb，由21个外显子组成，在皮肤角质形成细胞内高表达。到目前为止，已有超过187种致病突变，包括错义突变、无意突变、移码突变、替换、插入、剪切、删除等［5］。

2010年，Tsurnta等［6］在日本家系中发现第2外显子缺失c.120_122delGTT。同年，Song等［7］发现15号外显子2282位置碱基G→T。Godic等［8］发现4个新突变A516P、R559G、463-6del6、1762-6del18。Li等［9］发现761A→G突变，D254G。2011年，Klause?鄄qqer等［10］在奥地利家系中发现7个突变（L32P、149-158del10、S72Y、F73S、K460X、2734delC、T982M）。同年，Lu等［11］在中国家系中发现c.632G>A（p.G211D）突变。2012年，Miyabe等［12］在日本家系中发现第15号外显子c.2224G→A（p.G742R）。同年，中国学者Shi等［13］发现一个新的剪切突变c.1761+2T>C（IVS13+2T>C）和一个新的移码突变（c.2778-2779insC;p.L927fsX981）。2013年，日本学者Ueo等［14］在ATP2A2基因第698位发现错义突变导致丙氨酸→脯氨酸。

SERCA又叫钙离子ATP酶，SERCA泵能将细胞内钙泵入内质网中，维持细胞内低钙水平，在钙离子的信号传导中具有重要作用。SERCA属于P型钙离子ATP酶家族，根据结构的不同，又可分为3型，即SERCA1、SERCA2、SERCA3，分别由不同的基因编码。与DD相关的是SERCA2，又分为3种亚型：SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c。同为ATP2A2编码，只因剪切位点不同而导致结构不同。另外，这3种亚型的分布也具有组织特异性，其中SERCA2a主要分布于心脏、脑组织和慢速收缩骨骼肌；SERCA2b主要分布于平滑肌和非肌肉组织中，包括表皮。SERCA2c则分布在上皮细胞、造血细胞和单核细胞中。SERCA2的超微结构已基本明确，包括β链、磷酸化区和ATP结合区胞质面的3个功能单位以及跨膜部分的10个跨膜蛋白（M1-M10）组成，另有铰链区把ATP结合区和跨膜蛋白连接起来，形成一个完整的功能单位。

SERCA2通过利用ATP水解释放的能量将细胞内钙泵入肌浆网/内质网中，维持胞内较低的钙离子水平及内质网适宜的钙离子浓度，进而维持正常的钙离子信号转导。除此之外，SERCA2还在蛋白合成、翻译、分泌所需的含钙环境中起重要作用［15］。

目前已经发现，钙离子在调节表皮细胞分化、桥粒组装以及细胞间的连接等方面具有积极作用，而内质网在信号传导途径、蛋白折叠、调节细胞凋亡等方面也具有重要作用。DD患者ATP2A2基因的突变可导致钙离子的转运障碍，因此，推测这些突变使得内质网中钙离子储备耗尽或内质网中的钙离子浓度变化影响到蛋白的合成和转运，包括错误折叠、翻译后调节的缺陷、质膜蛋白和分泌蛋白的转运异常。体外研究证实内质网上的SERCA2在桥粒的组装上起到一定作用。在培养的DD模型角质形成细胞中，桥粒芯糖蛋白和桥粒芯胶蛋白的转运仅轻度抑制，而桥粒斑蛋白转运到细胞膜的过程严重受阻。桥粒斑蛋白是一个连接细胞支架和桥粒复合体的重要分子，其缺陷将破坏表皮细胞之间的连接，从而引起棘层松解。

既往研究已知，瞬时受体电位通道是细胞膜上广泛存在的一种非选择性离子通道，至少存在6个亚家族，TRPC通道是其中一种。TRPC又包括七个亚类（TRPC1-7），其中TRPC1广泛表达于神经细胞、心肌细胞、角质形成细胞等，在细胞的增殖分化和钙离子信号传导中起作用［16］。有研究表明，TRPC1的功能是储存-转运钙离子的通道。Cai等［17］发现，TRPC1介导的钙内流参与角质形成细胞的分化过程。角质形成细胞的分化受细胞内外钙离子浓度的影响，在DD的鳞状板层中发现存在TRPC1增量调节，在小鼠模型的SERCA2+/-表皮细胞层中也检测到与TRPC1相似的增强调节。另外，研究发现，维A酸类能降低TRPC1相关性钙离子流入，从而治疗DD［18］。除此之外，有人认为TRPC1上调导致DD患者角质形成细胞异常。因此，调节TRPC1的药物可能作为治疗DD新的靶点［19］。

病理研究显示，DD的发病源于角质形成细胞的异常调亡，推测DD皮损处角质形成细胞调亡过程的异常可能与相关调亡基因的异常表达有关。而Bcl-2家族基因的表达产物与细胞的分化凋亡密切相关。基于此理论，2002年，Bongiorno等［20］用免疫组化法对此进行了研究，结果发现，皮损处的角质形成细胞内并没有Bcl-2和Bcl2x的表达，而周围正常皮肤内角质形成细胞中Bax却表达明显，但在皮损处的角质形成细胞内表达下降。2007年Pasmatzi等［21］也对11例DD患者和11例健康人表皮Bcl进行了研究，结果发现，与健康人的正常表皮对比，Bcl-2和BclxL的表达在患者的表皮中明显减少，而Bax表达不变，由此推测，Bcl-2和Bcl-x表达的下降或缺失以及Bax在毛囊角化病皮损角质形成细胞内表达的不平衡很可能是ATP2A2基因突变对DD发病起作用的一个重要调节点，皮损处的角质形成细胞的调亡很可能通过其他的旁路途径实现，最终导致了DD的典型病理变化即角化不良。

DD与免疫的研究国内外鲜有报道。Miracco等［22］研究发现，DD患者皮损中有大量炎症细胞浸润和细胞因子失调，他们通过与寻常型天疱疮、扁平苔藓皮损以及健康人皮肤比较，发现DD患者皮损中表皮CD1a+阳性的朗格汉斯细胞（LC）以及真皮中CD123+阳性的浆细胞样树突细胞均显著减少，且LC树突短、胞体小、数量少，但在皮损周边发现有CD1a+的LC出现。在DD皮损，CD4+T淋巴细胞是主要的炎症细胞，小部分是CD8+T淋巴细胞和颗粒酶B阳性淋巴细胞。因此推测，角质形成细胞的遗传学损害，导致了一些树突细胞亚群的减少，从而存在局部免疫缺陷，导致感染概率的增加，甚至不可避免。已经知道角质形成细胞分泌的活性物质能促进LC的定植和调节免疫反应，各种不同的角蛋白为高密度的LC提供了良好的微环境，严重缺陷的角质形成细胞使表皮LC的密度减少，而皮肤的LC有刺激T淋巴细胞增殖和调节免疫的作用，表皮LC的减少可能导致局部T淋巴细胞的活性降低，导致皮肤感染机会的增加。

DD是一种遗传性皮肤病，其根本的原因是基因突变，可能还有环境因素、局部免疫失调、钙离子信号传导、TRPC1受体电位和细胞凋亡等因素参与其中，共同导致了皮肤的过度角化并呈现出特征性的临床表现，其致病基因已明确为编码SERCA2的ATP2A2基因，随着遗传学和分子生物学的发展，相信更多的与DD基因有关的突变以及调控机制被发现，从而加深对DD的认识。

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.02.009

《国际皮肤性病学杂志》，2014，40（2）：103-105

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