胱氨酸片，挑战和手术治疗概述

大家好，关于胱氨酸片很多朋友都还不太明白，今天小编就来为大家分享关于挑战和手术治疗概述的知识，希望对各位有所帮助！

ClarkCS,GnanappiragasamS,ThomasK,BultitudeM.Cystinuria:AnOverviewofChallengesandSurgicalManagement.FrontSurg.2022Jun16;9:812226.doi:10.3389/fsurg.2022.812226.PMID:35784929;PMCID:PMC9243440.

通常，胱氨酸结石形成者比非胱氨酸结石形成者产生结石的速度更快且年龄更早（8）。Streeper等人研究了胱氨酸尿症患者的整体生活质量，发现该队列中平均每12-24个月形成结石，典型患者在中年时接受了多达七次腔内泌尿外科手术（9）。相比之下，非胱氨酸尿症患者的尿石症总体终生风险在10%至15%之间，10年复发风险约为50%（10）。根据我们经营胱氨酸尿症专科诊所的经验，我们发现83%的患者在30岁之前出现了第一块结石（5）。此外，由于胱氨酸尿症相对罕见，多达四分之一的诊断延迟，从初次就诊到诊断的平均时间为7.8年（5）。这种诊断延迟可导致不可逆的肾脏损害，这是由于反复的肾脏损伤或持续或未检测到的结石疾病所致（5）。总的来说，我们8%的患者队列已经接受了继发于结石病的肾切除术，当他们在我们的诊所就诊时（5）。这突出了及时识别和诊断病情的重要性，以便可以开始治疗以减缓结石形成，总体目标是保护肾功能（3，5，9，11）。

患者饮食建议的基石是确保高液体摄入量，旨在实现3升/天的最小尿量（3，6）。理想情况下，这种液体摄入量应在白天分散，在极端情况下，建议患者在晚上醒来喝水（3）。这样做的目的是将尿液中胱氨酸的浓度降低到<250mg/L以防止结晶。饮食很重要，应建议患者遵循低盐饮食，因为这已被证明可以减少胱氨酸排泄（8）。还建议限制动物蛋白以限制蛋氨酸（胱氨酸的前体）的摄入量（3）。通常饮食调整本身是不够的，建议用柠檬酸钾碱化尿液以达到7.5（3，6）的尿液pH值。我们建议患者在一天中的不同时间定期检查尿液pH值，以评估是否达到这一目标。在尽管有上述建议和尿碱化继续形成结石的患者中，使用胱氨酸结合硫醇药物如硫普罗宁或D-青霉胺（3，6）。这种药物结合胱氨酸并导致药物-半胱氨酸复合物比胱氨酸的溶解度高达50倍。这两种药物都有明显的副作用，需要定期监测尿液和血清的蛋白尿和血细胞计数。

胱氨酸尿症通常影响年轻的患者队列（1，2）。预防结石形成是胱氨酸尿症的主要目标，旨在将尿胱氨酸水平降低到阻止晶体形成的溶解度以下（13）。如前所述，患者最初尝试保守治疗，包括饮食调整和液体摄入超过3L/d，以避免晶体排泄和尿路聚集（14）。如果仅保守治疗不足以控制结石形成，可以引入药物（15）。对于可能需要泌尿科医生，肾脏科医生和营养师支持以实现长期目标的患者来说，坚持保守和药物治疗可能是一个障碍（16）。饮食适应对患者来说可能是限制性的，出于实际原因，每天需要喝超过3升的水也是如此。必须向患者强调参与医疗管理和服务的重要性，以确保他们尽量减少结石形成和手术干预的风险，同时监测和治疗其他并发症，如慢性肾脏疾病和高血压（16，17）。

为了维持令人满意的尿胱氨酸水平并降低结石形成率，与管理该病的多学科团队建立密切的长期关系是关键（5）。随着时间的推移，可能需要密切监测医疗管理并适应个体情况，早期结石检测对于确保随着年龄的增长肾功能的总体损失最小至关重要（15）。这种关系和连续性可能很难实现，特别是通过从儿科和青春期过渡到成人服务，通常需要更换肾脏科医生和外科医生。此外，地理位置会使这种连续性在后勤上变得困难。在寻找成功且适合个人的方案时，通常需要多次就诊以监测治疗效果。根据当地提供的服务和专业知识，患者经常被转诊到三级中心，以帮助管理这种情况。根据地理位置的不同，频繁长途通勤到专门治疗胱氨酸尿症的中心的额外负担可能会造成损失。根据我们的经验，提供专门的胱氨酸尿症诊所可以通过提供一站式诊所来帮助服务参与，患者可以在一次访问期间访问其专业护理所涉及的所有专业。

对于那些对饮食调整和增加口服液体摄入量没有反应的人，可能需要开始药物管理（5，12，14）。用碳酸氢钠或枸橼酸钾进行尿碱化是尿胱氨酸水平不理想且仍继续制造结石的患者的一线药物治疗（5）。与保守措施一样，需要严格遵守药物治疗才能有效（5）。这些药物可以与令人不快的副作用有关，包括恶心和其他胃肠道症状，可以影响患者的依从性（18，19）。需要密切监测尿液pH值和血浆钾或钠水平，以确保它们在令人满意和安全的范围内，但仍足以有效降低结石形成率（14）。250小时尿胱氨酸浓度可用于监测治疗效果，可能需要螯合治疗，目标是尿胱氨酸浓度为<5μmol/L（<>）。

螯合疗法包括基于硫醇的药物，硫普罗宁或D-青霉胺（20），当其他干预措施未能阻止结石形成（时可以添加19，20）。再次，依从这些药物是重要的，并且可以仍然是一个问题，因为它们也与显著副作用（概况有关20，21）。它们需要个体给药方案，特别是在相对于体重（计算和调整的儿科人群中14，20）。毒性和不良反应可发生在多达40%的儿童中，通常表现为皮疹，发热或更罕见的关节病（22）。在更广泛的人群中，副作用的范围可以从轻微的，例如，胃肠道不适，到更严重的血液恶液质和肾病综合征（15，22，23）。更罕见的是，D-青霉胺可以诱导自身免疫反应。发现副作用的发生率是剂量依赖性的，因此确保在青春期到成年期开出正确剂量的药物并相应地进行调整（22）。

这些药物面临的一个挑战是可用性和成本，这在世界各地各不相同。在英国，硫普罗宁未经许可，因此只能在专科中心开处方，并且可能难以获得，而青霉胺在许多国家不可用。两者都需要密切和长期的血浆和尿液监测（22）。此外，柠檬酸钾可能非常昂贵，并且通常耐受性不佳（22）。

复发性结石形成，绞痛发作和干预措施引起的肾脏损伤可导致肾脏损伤，整体肾功能降低和慢性肾脏疾病（CKD）（5，17）。在法国的一项大型系列研究中，Prot-Bertoye等人在一项回顾性研究中报告了442名胱氨酸尿症患者。总体而言，77.5%的e-GFR异常（<90毫升/分钟），26.7%的e-GFR<60。在CKD患者中，高血压发生率为28.6%（17）。在我们的系列研究中，我们报告的发病率同样高，75%患有CKD，在我们的系列研究中发现高血压的50.8%（16）。

胱氨酸结石病的临床表现是相同的，尽管它可以比其他结石组合物（更常见5，24）。患者可能因输尿管结石而出现绞痛发作，但也可能出现肾痛、泌尿系统感染、血尿或可通过常规影像学检查偶然发现的结石（3，11）。那些以前经历过绞痛的人通常会识别出症状，并可能尝试在不进行影像学检查或干预的情况下排出结石。对于这些患者，通常超声可能足以作为一线检查，以尝试减少电离辐射的暴露（3，6）。但是，如果结石未排出或症状持续存在，则需要进行低剂量非增强CT。

有趣的是，胱氨酸尿症患者的输尿管容量通常比非胱氨酸结石形成者更大（由于复发性输尿管结石和多种腔内泌尿外科干预），并且与其他组合结石形成者相比，可能能够排出比正常预期更大的结石。对于任何结石形成者，单个肾脏梗阻或存在感染应立即进行评估和干预，以缓解梗阻并保持整体肾脏健康（2）。

由于结石形成的频繁性质，胱氨酸尿症患者可能知道他们历史上能够排出的结石的大小，从而可以对小于此的结石进行监测和保守治疗。然而，如果结石不能及时通过或由于大小或位置而不太可能通过，则应及时提供干预，以防止输尿管梗阻长期复发性肾功能的潜在丧失（5，13）。对于梗阻性输尿管结石，可根据既往干预成功率、可用性和患者偏好的了解，提供体外冲击波碎石术（ESWL）或输尿管镜检查（URS），帮助指导决策过程。然而，由于胱氨酸结石可能不会在影像学平片上显示，并且输尿管镜检查在一次手术中清除结石和缓解梗阻的机会非常高，因此这被认为是一线治疗方式，ESWL仅作为特定患者的二线替代治疗方式（3）。无论哪种方式，及时获得干预对于防止长期梗阻和潜在的肾功能丧失都很重要（3）。

除了结石形成外，胱氨酸尿症患者还倾向于快速结壳留置支架（3，5）。如果对阻塞性结石进行支架置入支架，应安排快速干预和清除结石，从而减少支架留在原位的总时间（3）。如果在手术结束时放置支架，则应考虑将其留置多长时间，以及是否可以留下绳子/系绳以帮助及时移除。在我们的诊所，我们的目标是在支架置入术后2周内治疗所有患者，并将支架时间缩短至<2周，并在可行的情况下使用绳索/系绳。当然，如果安全，最好让患者无支架。患者通常会从以前的经验中知道他们的支架结壳的速度有多快，因此，应该进行这种询问。

除了梗阻性输尿管结石外，肾盂和肾盏结石在胱氨酸尿症中也很常见（3）。由于这些硬石的反复性质，应尽可能实现完全清除，但这可能是具有挑战性的（3，25，26）。肾脏内结石的大小和位置通常会指导推荐的治疗（5）。Hounsfield单位在判断胱氨酸结石的“硬度”方面没有用处，就像经常对含钙结石所做的那样，并且在一系列胱氨酸结石形成者中，我们发现大多数患者的Hounsfield单位在400-800（3，27）范围内。事实上，如果在胱氨酸结石成型器中测量Hounsfield单位>1，000，那么请考虑是否已经转化为磷酸钙形成，就像在高pH范围内可能发生的那样。

腔内泌尿外科手术的总体原则对于胱氨酸结石与其他组合物相同（5，26）;然而，围绕其管理的手术计划和决策可能需要额外考虑，因为胱氨酸结石不应被视为一次性事件，而应被视为患者一生中可能需要的一系列干预（7）。此外，结石生长的速度可能会改变手术方法以实现结石清除，当然，应仔细计划初始手术的时间和所需的任何后续程序（28）。

应询问患者以前是否患有ESWL以及是否成功。虽然胱氨酸结石通常被认为更硬且对ESWL有抵抗力，但情况并非总是如此，ESWL可以通过正确的病例选择成为有效的治疗选择（28）。文献支持单次ESWL治疗在实现SFR方面总体上不如URS或PCNL有效（29），但它被认为是侵入性最小的治疗选择（30）。虽然在一般结石类型的指南中通常认为2cm是ESWL的上限（2），但共识指南建议，对于下极胱氨酸结石，10mm是ESWL的上限，对于其他肾脏部位的10-20mm结石，ESWL将是继URS和PCNL之后的三线选择（2，3）.

胱氨酸结石可根据其外表面的形状进一步分为两个亚组;胱氨酸-S，具有光滑的外层和胱氨酸-R，具有粗糙的外层。成分和表面形状可以通过CT成像检测。在评估胱氨酸结石管理的患者时，可以考虑表面类型，因为胱氨酸-R结石可能更适合成功的ESWL治疗（31，32）。我们之前分析了我们患者的一小部分，发现47%（15/32）的结石对ESWL有反应，因此，对于这些患者，可以考虑这种治疗，特别是对于较小的结石<1cm（5）。

在全球范围内，URS的比率在过去20年中一直在稳步上升，这可能是这一时期技术进步以及范围和激光技术改进的结果（33）。随着示波器变得越来越小，操作人员越来越友好，使用这种方法处理更大，更硬和更复杂的肾结石的能力已经提高（34）。URS通常是标准肾结石<直径20mm）的一线手术方法，也是手术治疗高达20mm的胱氨酸结石的有效方法（3，34）。

与其他手术干预相比，URS具有许多优势，因为它比PCNL侵入性更小，并且相关的总体并发症较少（5）。与SWL相比，URS在结石清除和消退方面与更有利的结局相关。与PCNL相比，结石的并发症发生率较低<2cm（34），使其成为可能需要多次终生手术的胱氨酸尿症患者的理想选择（3）。此外，由于URS通常作为日间病例进行，对于可能需要在其一生中多次手术的患者来说，这是一个重要的考虑因素，因为这限制了对他们生活（中断的总体影响10，34，35）。恢复时间通常很好，并且在一个手术中可以达到高水平的结石清除率，再处理率相对较低（33）。钬激光光纤可有效破碎所有类型的结石，包括胱氨酸结石（36），并导致二硫键断裂产生的特征性硫磺气味，这表明结石含有胱氨酸。最近，铥纤维的引入已被提出作为钬激光的有效替代品（37）。这似乎对所有结石类型都有效，但需要更大的临床系列来了解胱氨酸结石的有效性。

虽然被认为是有效的，但URS的一个公认局限性以及所有手术技术在不同程度上的局限性是术后存在残留的结石碎片及其对胱氨酸尿症的影响，特别是对于较大的结石（38）。非胱氨酸结石滞留的后果问题较少，因为小碎片通常在手术后数周或数月内通过。然而，在胱氨酸尿症人群中，一些文献支持保留的结石碎片大小与进一步的结石发展和进一步干预直接相关（38）。因此，无论选择哪种程序，都应该以完全清除结石为目的。因此，在较大的结石负荷中，可能需要执行分阶段的“重新审视”程序以完全处理大结石（3，38）。

URS的主要缺点可能是泌尿科医生能够承担的结石规模，特别是那些在难以到达的位置（32）。下极结石，倾斜花萼中的结石，或具有狭窄漏斗的花萼有时可能难以到达和破碎（32，33）。使用输尿管通路鞘可以在手术过程中去除较大的碎片;但是，它们与自己的风险状况相关联（39）。

在胱氨酸尿症的背景下，在与个体患者的密切讨论中，泌尿科医生可能会选择使用这种方法承担更大的结石负担，以避免PCNL的损害，因为可能需要多次终身手术。共识指南主张将URS作为肾脏中所有最大10mm结石的一线治疗（3）。对于下极10-20mm的结石，可根据下极解剖结构和患者/外科医生的偏好选择URS或PCNL。对于肾脏其他部位的10-20毫米结石，URS被认为是PCNL作为第二线的第一选择（2，34）。

国际和欧洲指南推荐使用PCNL作为大于20mm结石的一线手术治疗选择（2），胱氨酸尿症也是如此（3）。PCNL传统上需要过夜住院;然而，它也可以作为特定患者的日间手术提供（40）。除了大的奇异结石外，PCNL与URS（ECIRS）相结合，还可以很好地进入涉及收集系统和花萼多个区域的复杂结石（39）。肾盂内的通路和视力的提高程度允许较大的结石碎片被去除，并且与其他治疗方式（相比，提供最大的完全结石清除机会40，41）。穿刺和扩张束会导致实质创伤，并发症可能包括出血，感染以及附近结构和血管的损伤，这些损伤很少需要栓塞甚至肾切除术（42）。

在同一位置或部位重复PCNL手术可能会增加受影响肾脏的手术创伤量，并导致局部瘢痕组织，肾单位丧失，并最终随着时间的推移影响肾功能（43）。因此，考虑到终生手术率和这种手术方法对肾脏造成的不可避免的创伤，胱氨酸结石形成者经皮治疗结石的阈值可能高于其他结石类型（3）。然而，由于胱氨酸尿症患者的结石形成速度，PCNL可能是安全有效地手术治疗大结石负荷所必需的。必须对确诊CKD或单肾的患者（均常见于该队列）给予护理，以避免该队列中进一步的肾脏损伤（5）。

最近，PCNL的小型化已经普及，并提供了传统PCNL（24，30）中使用的“标准”40-44Fr护套的替代方案。对于较大的肾结石负担，Mini-PCNL也是软式输尿管镜检查的良好替代方案，特别是当外科医生感觉无法一次完全清除结石时。总体而言，与标准PCNL相比，mini-PCNL与更少的整体肾创伤相关，恢复时间更快，并且可以减少住院时间（45）。此外，它与较少的总体失血，较低的输血率和较少的并发症总体有关，除了感染性并发症（44，45）。对于胱氨酸尿症患者，mini-PCNL是标准PCNL的良好替代方案，因为它与模棱两可的结石清除结果有关，尽管代价是更长的手术时间（45）。确切的最佳或最大结石尺寸尚不清楚，取决于外科医生的偏好。我们发现它对胱氨酸尿症患者特别有用，无论是需要多束还是联合URS以尝试确保结石完全清除。

内窥镜联合肾内手术（ECIRS）旨在通过结合PCNL和URS单独解决与PCNL和URS相关的一些限制（46）。PCNL和URS分别在同侧收集系统上同时进行（46）。当多个花萼中存在可能无法通过单个经皮道进入的结石时，ECIRS特别有益（47）。我们更喜欢在我们的ECIRS程序中使用一次性或“一次性”柔性输尿管镜，因为存在损坏可重复使用的内窥镜的风险（48）。对于胱氨酸结石，在某些情况下使用一次性可能是有利的，特别是那些结石体积大且下极有明显结石负荷的结石，以避免范围损坏（49）。除了降低示波器损坏的成本外，使用一次性示波器还避免了需要第二个笨重的堆叠系统来显示图像（48，49）。

胱氨酸尿症和相关的结石形成可能是一种难以处理的疾病，因为主要由年轻患者群体反复出现疼痛和结石形成。遵守饮食和液体建议可能很困难，再加上副作用、监测要求和预防性药物的可用性，以保持无结石。我们已经认识到这些挑战，并建立了一个专门的胱氨酸尿症诊所，该诊所涉及多学科方法，利用泌尿科医生，肾脏科医生，放射科医生和营养师，以提供一站式诊所，患者能够获得这些重要服务，提高胱氨酸尿症管理的依从性和有效性。我们的胱氨酸尿症患者每3-12个月定期随访一次，具体取决于病史结石形成率，以便及时发现和治疗结石疾病。专门的胱氨酸尿症诊所允许采取务实和积极主动的胱氨酸结石管理方法，以改善患者的生活质量和整体肾功能。

从手术角度来看，输尿管镜检查为大多数肾结石或输尿管结石患者提供了一线治疗，PCNL和mini-PCNL仅用于特别具有挑战性的结石负担。ECIRS提供了一个机会，使患有复杂结石负担的患者在一次手术中无结石。

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