脂肪癌，癌症通过脂肪逃避免疫机制有望通过MRI检查预测肝细胞癌

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发现以癌细胞中脂滴堆积为特征的含脂肪肝细胞癌处于免疫衰竭状态，很容易获得免疫检查点抑制剂1的效果。

阐明棕榈酸在含脂肪肝细胞癌中增加诱导免疫衰竭的机制

使用MRI图像量化肿瘤内脂肪堆积可以预测含有免疫检查点抑制剂的联合免疫疗法的治疗效果

由大阪大学医院的村井大树博士、医学研究生院的小玉直宏教授和竹原哲郎教授（消化内科）组成的研究小组发现，含有脂滴的含脂肝细胞癌在免疫学上已经耗尽。诱导和逃避抗肿瘤免疫。作为其作用机制，作为饱和脂肪酸的棕榈酸可增强癌细胞自身的PD-L1表达，同时对M2巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞也具有抗肿瘤免疫抑制作用。有可能通过增强诱导细胞毒性T细胞的衰竭。此外，由于这种含脂肪的肝细胞癌对含有免疫检查点抑制剂的联合免疫疗法高度敏感，因此可以通过使用MRI图像量化肿瘤内脂肪堆积来提高联合免疫疗法的治疗效果，显示出可预测的潜力（图1）。

图1.使用MRI图像量化肿瘤内脂肪堆积预测肝细胞癌联合免疫治疗的治疗效果

除了增强癌细胞本身的PD-L1表达外，含脂肪肝细胞癌还分泌各种体液因子以增强巨噬细胞的M2分化和癌症相关成纤维细胞的抗肿瘤免疫抑制作用。

因此，含脂肪肝细胞癌对联合免疫疗法高度敏感

在没有侵入性肿瘤活检的情况下使用MRI图像量化肿瘤内脂肪堆积可以预测联合免疫疗法的治疗效果

肝细胞癌复发率高，在世界范围内被称为预后不良的癌症。针对晚期肝细胞癌，进行了以抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体联合免疫治疗（阿特珠单抗/贝伐单抗联合治疗）为中心的各种药物治疗，但效果有限。因此，需要能够预测每种药物治疗效果的生物标志物，但直到现在，还没有一种标志物可以预测联合免疫疗法在肝细胞癌中的治疗效果。

此次，课题组对100多例非B非C肝细胞癌的切除标本进行了multiomix分析，并根据预后和瘤内免疫动力学对肝细胞癌进行分层，并取得成功。此外，研究团队发现以癌细胞中的脂滴滞留为特征的含脂肪肝细胞癌处于免疫耗竭状态，很容易获得免疫检查点抑制剂的作用。联合治疗更有效。从这项研究来看，预计非侵入性MRI检查将成为预测肝细胞癌联合免疫治疗效果的有用的成像生物标志物。

这项研究的结果于2022年5月14日星期六发表在美国科学杂志《肝病学》上。

在世界卫生组织的统计数据中，肝癌是第三大致命癌症（约830,000人）。即使在日本，每年的死亡人数也达到了2.5万人，据报道5年生存率为35.8%，而占肝癌90%以上的肝细胞癌，5年复发率为70-80%.它是已知的难治性癌症到达。对晚期病例进行药物治疗，但近年来开发了多种药物，重点是一线抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体联合免疫治疗（atezolizumab/bevacizumab联合治疗），其他多酪氨酸激酶抑制剂共有6种治疗选择。另一方面，问题是不到30％的患者可以通过任何治疗剂获得消除/减少肿瘤的效果。此外，由于大多数患者在背景下发展为肝硬化，因此由于肝脏储备减少，很少有患者能用完所有这些药物。因此，为了改善生命预后，为每位患者选择最适合的药物的“个性化医疗”很重要，而开发预测每种药物治疗效果的生物标志物是亟待实现的课题。

本课题组以近年来迅速增加的非B非C型肝细胞癌为研究对象，对113例手术切除的癌组织进行了转录组分析和基因组分析。基于这些信息，研究团队分析了癌症免疫微环境并检查了与临床病理因素的关系，在观察到强烈的免疫细胞浸润的同时，发现浸润的免疫细胞已经耗尽（图2）。另外，根据空间转录组分析，在含脂肪的肝细胞癌中，M2巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞存在于耗尽的细胞毒性T细胞附近，创造了一个促肿瘤免疫微环境。我发现它正在形成.随后，研究团队通过脂质组学分析发现，作为一种饱和脂肪酸的棕榈酸在含脂肪肝细胞癌中增加（图3）。此外，在使用肝癌细胞系的实验中，棕榈酸增加了肝癌细胞膜表面PD-L1分子的表达，以及与添加棕榈酸的肝癌细胞共培养的成纤维细胞。巨噬细胞被转化为促肿瘤性状（图3）。最后，通过MRI图像可以识别出含脂肪肝细胞癌，表明通过MRI诊断为含脂肪肝细胞癌的患者使用atezolizumab/bevacizumab联合治疗更有效（图4）。

(A)含脂肪肝细胞癌组织的HE染色图像，(B)含脂肪肝细胞癌中强免疫细胞浸润，(C)含脂肪肝细胞癌中强浸润细胞促癌肿瘤免疫微环境已形成

(A)脂质组学分析结果表明，含脂肪肝细胞癌中棕榈酸(C16:0)增加。-用补充有（C）和（D-E）PA的肝细胞癌菌株进行培养，其中液滴积聚（B）并且通过流式细胞术评估的膜表面上PD-L1表达增加（C）。（CD206的表达增加）被促进(D)，肝细胞中的TGF-β表达增强(E)

图4(A-B)含脂肪肝细胞癌MRI图像（箭头）

图4(A-B)含脂肪肝细胞癌MRI图像（箭头）（A1；同相T1加权梯度回波图像显示清晰的高强度肿块。A2；反相T1加权梯度回波图像对应于A1显示。，肿瘤信号强度降低）和HE染色图像（B），（C）在含脂肪的肝细胞癌中，使用atezolizumab/bebasizumab联合治疗显着延长了无进展生存期

本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）

通过提前预测联合免疫治疗的治疗效果，将有可能从各种药物治疗方案中选择出最优化的药物，这将有助于改善晚期肝细胞癌患者的预后。此外，由于以诊断肝细胞癌为目的进行MRI检查，因此通过一次检查即可无创地预测联合免疫疗法的治疗效果，因此有望成为对患者友好的生物标志物。此外，预计该研究将导致开发针对棕榈酸介导的肝癌免疫逃逸机制的治疗剂。

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