血管内皮抑素(重组人血管内皮抑素联合化疗治疗复发播散胶质母细胞瘤的疗效)

很多朋友对于血管内皮抑素和重组人血管内皮抑素联合化疗治疗复发播散胶质母细胞瘤的疗效不太懂，今天就由小编来为大家分享，希望可以帮助到大家，下面一起来看看吧！

复发并伴广泛颅内或脊髓播散的胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）非常难治，预后极差。由于剂量限制、肿瘤广泛播散及远期不良反应（如不可逆的白质病变和放射性坏死），不推荐再次放疗。化疗是主要治疗方法。但目前尚无标准的化疗方案。

抗血管生成是一种很有前途的治疗策略。血管内皮生长因子（VEGF）的抑制剂贝伐珠单抗在2009年被美国FDA批准用于复发GBM，贝伐珠单抗可以将患者的6个月无进展生存率从16.9%提高至30.2%，但是不能延长总生存期。而且，贝伐珠单抗治疗失败后肿瘤生长更具有侵袭性。贝伐珠单抗耐药的主要机制是VEGF通路以外的促血管生成通路被激活。

重组人血管内皮抑素（简称恩度）是一种内源性广谱血管生成抑制剂，在非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中与常规化疗药物联合使用，已被证明可显著提高治疗效果。

本研究回顾性分析了恩度联合传统细胞毒药物治疗成人复发播散GBM的疗效和安全性。

收集2009年01月至2018年08月在首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科接受“替莫唑胺+伊立替康+恩度”联合治疗的复发播散性GBM患者资料，回顾性分析该方案的疗效和安全性。

入选标准包括：年龄18~70岁；组织病理学证实为GBM；经手术及放化疗后经组织学或影像学证实复发；复发时伴有颅内和/或脊髓播散病灶；至少经过一个周期的“替莫唑胺+伊立替康+恩度”联合治疗；至少有一次治疗后的影像学随访。既往是否经过抗血管生成药物治疗不受限制。医疗记录不完整的患者被排除在外。

1.患者特点及肿瘤特征

共纳入30例患者，其中男性21例（70%），女性9例（30%）。中位年龄为43岁（范围21~59岁）。基线特征见表1所示。5例（16.7%）患者的肿瘤同时伴有颅内和脊髓播散。14例（46.7%）复发次数超过1次。14例（46.7%）患者既往接受过2种以上的化疗方案，5例（16.7%）接受过贝伐珠单抗治疗。9例MGMT启动子未甲基化，4例甲基化。1例为IDH1突变型,10例为IDH野生型。

30例患者经治疗后，6例达到部分缓解（PR），11例病情稳定（SD），13例疾病进展（PD）。客观有效率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为56.7%。

图1总结了30例患者的治疗效果。共有7例化疗超过4个周期，这其中6例PR（点号所示），1例正在治疗中。3例患者进展后仍生存（红色箭头）。29例进展患者中，有8例在进展后接受贝伐珠单抗治疗（星号标记）。

图1.患者经替莫唑胺+伊立替康+恩度治疗后的疗效概况。

图2显示了第27号患者治疗前后的核磁表现。其诊断时肿瘤位于右侧额叶（图2a）。经手术及放化疗后，肿瘤消失（图2b）。但在初始治疗结束后11个月，右侧侧脑室前角、胼胝体膝部和脊髓发生复发播散（图2c,d和g），然后患者接受“替莫唑胺+伊立替康+恩度”联合治疗。治疗4个月后，播散的肿瘤显著减少，达到PR（图2e,f和h）。11个周期后，停止化疗。两个月后，死于脑疝。

图2.一例PR患者（27号）治疗前后的核磁表现。

截止至2019年03月31日最后一次随访时，1例（3.3%）患者尚未进展仍在接受治疗，4例（13.3%）患者仍生存。图3显示了Kaplan-Meier生存曲线。6个月无进展生存率为23.3%（95%CI，8.2~38.4%），中位无进展生存时间（PFS）为3.2个月（95%CI，1.6~4.8）（图3a）。12个月生存率为28.6%（95%CI，12.1~45.1%），中位总生存时间（OS）为6.9个月（95%CI,3.8~10.0）（图3b）。8例患者OS超过1年，1例超过2年仍生存（图1）。

图3.Kaplan-Meier生存曲线：a无进展生存时间；b总生存时间。

6例PR患者的PFS分别为5.8、6.3、6.9、13.6、15.8、16.6个月。首次达到缓解的中位时间间隔为4个月（范围，2.0~6.6）（图1）。这表明，一旦患者在约4个月时达到影像学缓解后，可获得较长的PFS。

30例患者中有5例在入组前接受过贝伐珠单抗治疗。我们分析了既往贝伐珠单抗对患者疗效的影响。如图4所示。既往使用和未使用贝伐珠单抗治疗的患者的中位PFS分别为3.0个月和3.4个月（Logrankp=0.138）（图4），中位OS分别为6.2个月和8.6个月（Logrankp=0.098）。该结果提示既往贝伐珠单抗治疗可能降低联合化疗的疗效，尽管差异无统计学差异（这可能是由于样本量小）。

图4.既往是否应用贝伐珠单抗对联合化疗疗效的影响

在肿瘤进展后，29例患者中有14例接受了抗肿瘤治疗，如化疗12例、再放疗1例和手术1例。除了5例既往使用贝伐珠单抗外，其余24例患者进展后有6例（25%）接受了贝伐珠单抗挽救性治疗。进展后使用与未使用贝伐珠单抗治疗的患者进展后的中位生存时间分别为5.1个月（95%CI,0~24.4）和2.4个月（95%CI,0~4.9）（LogRankp=0.029）（图5）。这表明联合治疗进展后再使用贝伐珠单抗治疗可以延长生存时间。

图5.进展后是否使用贝伐珠单抗治疗对患者生存的影响。

此外，我们分析了MGMT及IDH状态与化疗疗效的关系。MGMT启动子未甲基化和甲基化患者的中位PFS分别为2.1个月（95%CI,1.8~2.4）和2个月（95%CI,0~4.5）（LogRank,p=0.92）。IDH突变型和野生型患者的PFS分别为0.7个月和2个月（1.8~2.2）（LogRank，p=0.002）。然而，由于半数以上患者缺少IDH突变状态和MGMT甲基化状态的信息，相关PFS的结果并不令人信服，需要进一步研究证实。

所有30例患者均可进行安全性分析。没有患者因治疗相关毒性死亡，没有患者因不良反应而停止治疗。最常见的不良反应（任何级别）是血液学毒性（22例，73.3%）和胃肠道反应（11例，36.7%），其中恶心和呕吐8例（26.7%），食欲下降6例（20%）和腹泻2例（6.7%）。其他不良反应包括转氨酶升高（5例，16.7%）、头晕（2例，6.7%）、心悸（2例，6.7%）和疲劳（1例，3.3%）（表2）。

30例患者中有12例（40%）出现≥3级不良反应：血液学毒性（12例，40%）和转氨酶升高（1例，3.3%）。头晕心悸主要由恩度引起，腹泻主要由伊立替康引起。5例（16.7%）出现伊立替康或替莫唑胺减量。总的来说，治疗的耐受性相对较好。

1.替莫唑胺+伊立替康+恩度治疗复发播散GBM，疗效优于既往研究。

一般来说，复发播散GBM的预后极差，平均生存时间仅2~4个月。我们这项研究中，30例患者经过联合治疗后，20%的患者肿瘤缩小>50%。中位生存时间可以达到6.9个月，接近1/3的患者超过1年，最长的在2年以上。

2.一旦有效，疗效可以维持很长时间。

贝伐珠单抗虽然被认为可以治疗复发胶质母细胞瘤，但是，多数患者在应用3~5个月后肿瘤进展。而且，一旦进展，肿瘤更具有侵袭性，且没有有效的挽救治疗策略。然而，我们这项研究提示，经过三药联合方案化疗，一旦有效，疗效会维持较长的一段时间（最长>16个月）。

3.三药联合方案不会降低肿瘤对贝伐珠单抗的敏感性。

应用本方案后，如果肿瘤进展，再使用贝伐能进一步延长患者的生存期（5.1月vs2.4月）。

4.严重不良反应主要为血液学毒性，患者多能耐受，没有患者因不良反应而终止治疗。

参考文献：GeJJ,LiC,QiSP,XueFJ,GaoZM,YuCJ,ZhangJP.Combiningtherapywithrecombinanthumanendostatinandcytotoxicagentsforrecurrentdisseminatedglioblastoma:aretrospectivestudy,BMCCancer,2020,20(1):24.

关于血管内皮抑素，重组人血管内皮抑素联合化疗治疗复发播散胶质母细胞瘤的疗效的介绍到此结束，希望对大家有所帮助。