重组人血管内皮抑制素(重组人血管内皮抑制素联合方案一线治疗NSCLC再谱新篇章)

大家好，今天小编来为大家解答重组人血管内皮抑制素这个问题，重组人血管内皮抑制素联合方案一线治疗NSCLC再谱新篇章很多人还不知道，现在让我们一起来看看吧！

“三联”疗法再续晚期一线NSCLC患者生存新希望

肺癌是我国发病率及死亡率均为首位的恶性肿瘤[1]，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）[2]，其中近三分之二的患者为晚期或转移性NSCLC，这部分患者临床预后往往不佳，5年生存率通常低于20%[3]。虽然目前肺癌靶向治疗药物层出不穷，改变了晚期NSCLC的治疗格局，但对于没有基因突变的NSCLC患者大多只能采取放疗、化疗等传统治疗方案，亟待新型治疗方案来改善其生存获益。

一项来自南昌大学第一附属医院的陈丽教授团队带来的PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素及化疗一线治疗晚期NSCLC的研究，入选了2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会壁报展示及被2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会学术周期间收录，同时近日见刊于《FutureOncology》。关于该项研究的成果与意义、NSCLC免疫治疗的现状与挑战、NSCLC的未来展望等备受关注的问题，医学界肿瘤频道特别邀请陈丽教授进行深入解读和发表个人学术观点。

精意覃思，“三联”疗法协同增效

目前靶向治疗对于驱动基因阴性的NSCLC患者而言，疗效十分有限。因此，陈丽教授表示这部分患者需要寻求新的治疗方案来突破生存困境。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）先后获批用于NSCLC的治疗，为晚期NSCLC患者带来了新的临床治疗选择。但尽管如此，临床中仅约20%的患者可从单纯免疫治疗中获益，因此需要对免疫联合治疗方案进行积极探索，以提升其疗效[4]。

通过联合治疗提升免疫治疗疗效是目前研究热点方向之一，已有相关研究表明，免疫联合抗血管生成治疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC人群中，显示出极具前景的疗效。上述作用机制主要在于改善肿瘤微环境（TME）。肿瘤血管异常在实体瘤的侵袭、增殖和转移中起着至关重要的作用，并影响TME。新生的肿瘤血管形态结构异常，易导致血管渗漏，高水平的血管内皮生长因子（VEGF）可以阻断血管内皮细胞黏附分子的表达，从而减少TME中免疫细胞的黏附和浸润；而异常肿瘤血管灌注能力受损，会进一步导致TME缺氧加重，使肿瘤浸润淋巴细胞的功能受到损害。抗血管生成治疗可以作用于肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成，使血管正常化，逆转TME的免疫抑制状态，从而协同增强ICIs的疗效[5]。

在2022世界肺癌大会（WCLC）上报道了一项卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC研究，以及另一项卡瑞利珠单抗联合化疗与重组人血管内皮抑制素治疗晚期NSCLC的研究[6,7]，提示了免疫联合抗血管生成治疗方案的初步疗效。在其基础上，IMpower150、ONO-4538-52/TASUKI-52、Enpower以及LEAP-006等多项研究证实，免疫+抗血管生成+化疗联合治疗晚期NSCLC初具疗效[8-11]。

匠心独具，重温研究方案设计及研究结果

陈丽教授团队所进行的这项研究，是一项评估PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素及化疗的“三联”方案，应用于晚期NSCLC的回顾性临床研究。研究共纳入了100例NSCLC患者的临床资料进行分析，其中58例患者采用PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素及化疗治疗方案（IEC组），42例患者采用重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗方案（EC组）。

研究结果显示：

IEC组的中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，显著优于EC组的6.5个月（P<0.001，HR=0.60）。

IEC组的客观缓解率（ORR）显著高于EC组（67.2%vs.42.9%，P=0.015）。

两组的疾病控制率（DCR）差异无统计学意义（98.3%vs.90.5%，P=0.193）。

此外，根据患者是否存在骨、脑、肝转移，转移病灶数量，肿瘤临床分期以及化疗方案等进行分层分析后，发现IEC组疗效普遍优于EC组。IEC组接受不同PD-1抑制剂治疗的患者，其ORR、DCR、1年总生存（OS）率与1年PFS率，未观察到显著差异。研究结果提示，不同类型的NSCLC患者都可能从上述“三联”方案中获益。

在安全性方面，既往的Mpower150研究显示，与ACP（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）和BCP（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）方案相比，ABCP（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）方案没有发现新的安全性信号[12]。在陈丽教授团队的这项研究中，IEC组患者不良反应发生率为93.1%（55/58），EC组为88.1%（37/42），未发生死亡相关不良反应。IEC组3-4级不良事件发生率略高于EC组，但差异无统计学意义。

砥砺前行，免疫联合治疗未来探索方向

同时，该研究还探索了影响患者疗效的相关因素。经该研究单因素分析发现，骨、脑、肝转移，远处转移病灶数量，肿瘤临床分期（Ⅳ期与ⅢB/ⅢC期），化疗方案[紫杉醇+顺铂（TP）/培美曲塞+顺铂（PP）/吉西他滨+顺铂（GP）]以及综合治疗方案（IEC/EC）等均可能成为潜在影响患者PFS的因素。通过进一步多因素分析后发现，IEC治疗方案、基线无脑转移、ⅢB/ⅢC期是PFS的独立保护因素。既往研究发现，PD-L1的表达水平、错配修复（MMR）基因表达状态、肿瘤突变负荷（TMB）可影响并预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，不同驱动基因突变类型、免疫治疗的应用线数亦可能成为患者生存获益的影响因素[13,14]。

另外，对于影响免疫治疗的相关因素，陈丽教授认为免疫治疗疗效与某些肿瘤中免疫相关信号分子的表达及肿瘤微环境密切相关。随着免疫治疗药物的不断发展，未来临床研究或需在特定突变谱或分子表型的背景下对患者制定免疫治疗方案。该研究回顾性分析中仅包含三种ICIs，后续进行相关研究时还可以在ICIs、抗血管生成药物以及化疗药物的选择上进行对比分析，探索最佳免疫联合治疗方案。

在NSCLC未来展望中，陈丽教授指出，目前已开展了免疫+抗血管生成+化疗联合治疗方案用于晚期NSCLC一、二线及后线的相关临床研究，后续需探索“三联”治疗方案的最佳使用时机和排兵布阵。除PD-L1表达水平、MMR基因表达状态、TMB等因素，未来还可在寻找更多相关预后标志物方向进行探索，包括疗效预后标志物与安全性预后标志物，以期为患者带来高效低毒的最佳治疗方案。

重组人血管内皮抑制素+免疫+化疗的“三联”方案为NSCLC患者提供了新的治疗选择可能，未来还需进一步的大型研究提供更多循证医学证据，以指导临床的规范化治疗。同时，免疫治疗的发展日新月异，充满机遇与挑战，期待更多有效治疗方式的出现和精准化免疫治疗时代的早日来临，为更多NSCLC患者带来生存获益。

南昌大学一附院肿瘤科主任医师、教授、博士、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员

江西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国医学教育学会盆腔肿瘤专业委员会常委

中国南方肿瘤临床研究协会理事，肺癌专业委员会委员

江西省抗癌协会小细胞肺癌委员会副主任委员

江西省整合医学会肺癌专业委员会副主任委员

江西省康复养生协会肿瘤康复专业委员会副主任委员

江西省研究型医院肿瘤专业委员会副主任委员

《江西医学院学报》、《江西医药》审稿专家

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