丹栀逍遥散的功效与作用及禁忌 【中药研究】丹栀逍遥散防治焦虑肝郁化火证的作用机制

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来源：潘赐明，任雪，韦姗姗，曹蓓苓，王维，杨艳，陈文慧，徐宏喜．基于中医药整合药理学和转录组学探究丹栀逍遥散防治焦虑肝郁化火证的作用机制[J].中草药,2023,54(12):3911-3920.

焦虑症（anxiety）是以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征，常伴有自主神经紊乱及运动性不安的疾病。临床常分为广泛性焦虑与惊恐障碍2种主要形式。广泛性焦虑包括精神性焦虑、躯体性焦虑、心理性警觉、运动性不安和睡眠障碍；惊恐障碍患者主要在日常活动中，突然出现强烈恐惧的典型表现[1]。中国国家卫生与健康调查统计数据显示，在2012—2013年我国城市广泛性焦虑障碍（36086例焦虑患者）的发病率为5.3%[2]。在新型冠状病毒肺炎流行期间，医护人员的焦虑患病率高达40%[3]。在后疫情时代，新型冠状病毒疫情对人们的生活、出行、学习以及自由活动产生了较大影响，从而产生负面情绪[4]。因此，对于焦虑症的研究，特别是寻找中医药防治焦虑症的有效方药并阐明其机制是当前的关键和热点，甚至在未来几年将会是研究热点。

焦虑症实证层面的发病机制在于久郁化火，诚如朱丹溪在《丹溪心法·六郁》中所言：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”“凡郁病必先气病”；刘河间曰：“六气皆从火化……五志所伤皆化为热”。可见“气-郁-火”是焦虑症发生发展的病理过程，焦虑症实证患者临床症状表现为一派阳亢行为，在精神上表现为提心吊胆、主观过虑，但不能控制；行为上表现为患者躯体性主观和客观不适，如心悸、眩晕、多汗、呼吸困难等，以及运动性不安；除此之外，还有睡眠障碍和心理警觉等[5]。

焦虑症患者从临床表现来看更符合“阴不制阳”的机制，“郁”则是发病的一个不可或缺的枢纽环节。焦虑症虚证为主层面的发病机制在于心神耗损，久病必虚，《灵枢邪客》云：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”焦虑患者长期的急躁易怒暗损人体的津液，其中心阴首当其冲，《灵枢经·口问》亦指出：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。心血不足、心阴亏耗则心失所养，阴不制阳，阴阳皆损，表现出心情郁闷、心慌多梦等。

焦虑证初期主要以肝郁气滞为主，渐则痰凝、血郁、化热，后期以气血不足、阴虚火旺为主，病位主要在心、肝、肾，尤以肝为甚，气机失调是发病的关键。有研究显示焦虑证候要素频率高于5%的有火热、气滞、阴虚[6]。丹栀逍遥散由牡丹皮、栀子、茯苓、白术、白芍、当归、甘草和柴胡组成，出自明代薛己《内科摘要·卷下十一·各症方药》，具有清热泻火、建中补脾、养血柔肝和疏肝调达的功效，临床上丹栀逍遥散已经广泛运用在肝郁化火型广泛性焦虑症（障碍）的治疗中，研究结果显示可有效改善患者的焦虑症状[7-8]。

通过TCMIPV2.0平台对丹栀逍遥散化学成分的分析结果可知，共包含430种成分，候选靶标520个。对候选靶标进行基因功能分析和通路富集分析，发现其功能大多与谷氨酸受体信号通路、谷氨酸代谢过程、离子型谷氨酸受体信号通路、视黄醇代谢过程、L-谷氨酸转运、兴奋性突触后电位、γ-氨基丁酸信号通路正向调节密切相关，排名前20的功能和通路如图1所示。

对全疾病相关潜在靶标合并去重后，共获得209个，其中与丹栀逍遥散密切相关的共同靶基因共13个，分别是长链酯酰辅酶A合成酶4（ACSL4）、ADCY5、醛脱氢酶5家族成员A1（ALDH5A1）、ATP酶Na+/K+转运亚基α3（ATP1A3）、钙敏感受体（CaSR）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、D-氨基酸氧化酶（DAO）、GRIN2A、GNAS（GNAScomplexlocus）、PI3K催化亚基p110alpha的编码基因（PIK3CA）、转化生长因子受体2（TGFBR2）、雌激素受体1（ESR1）、核受体亚家族3C组成员1（NR3C1）。

通过对13个靶点进行PPI分析，PIK3CA、ACSL4、ALDH5A1与其他靶标无关联性。其他10个靶标体现出较高的中心度，其中以ESR1为主，见图2。故在后续的验证中优先验证ADCY5、ATP1A3、CASR、COMT、DAO、GRIN2A、GNAS、TGFBR2、ESR1、NR3C1。

TCMIPv2.0平台采用人工智能、数据挖掘、网络计算及可视化等方法和技术，形成7大整合药理学分析模块，包括疾病相关分子集及其功能挖掘、证候相关分子挖掘及功能分析、中药（含方剂）靶标预测及功能分析、中药药性相关分子挖掘及功能分析、组方用药规律分析、中医药关联网络挖掘和反向查找中药（含方剂）。丹栀逍遥散防治焦虑的“中药-靶点-通路”多维网络图是基于“中医药关联网络挖掘”构建，根据中药方剂、中药材、中药成分、核心靶标、通路、疾病和证候之间的关联性，可任意选择不同类型的节点，构建中药多维关联网络[17]。

如图3所示，图中五角星表示方剂丹栀逍遥散，正方形表示中药，圆形表示靶标，椭圆形表示肝郁化火证临床表型，三角形表示丹栀逍遥散防治焦虑肝郁化火证的相关通路。通过网络图可以一目了然地发现丹栀逍遥散防治焦虑肝郁化火证的关键网络靶标及其作用机制，有助于揭示其科学内涵。

最终选定微阵列芯片数据集GSE4035。该数据集基于GPL1261[Mouse430_2]AffymetrixMouseGenome4302.0Array阵列平台，包含12例焦虑RNA样本（组2）和12例健康RNA样本（组1）。

由图4可见，基因表达谱区分度良好，保证了后续差异表达分析的准确性。去掉空值后的ID总数为20814个，满足|log2(FC)|＞1和Padj＜0.05阈值的ID有972个，在这阈值下，组2中高表达（log2FC为正）的数目有501个，组1中高表达（log2FC为负）的数目有471个；组间差异基因火山图见图5，热图见图6。

GSE4035数据集的差异表达基因与ADCY5、ATP1A3、CASR、COMT、DAO、GRIN2A、GNAS、TGFBR2、ESR1、NR3C1得到3个交集基因，分别是ESR1、GRIN2A和ADCY5，证明了上述分析的可靠性。

造模期间，丹栀逍遥散组与对照组的大鼠皮毛光泽顺滑，二便正常，日常活动灵敏。模型组大鼠变得较为暴躁，皮毛光泽暗淡。对照组大鼠体质量增长较快，丹栀逍遥散组和模型组大鼠的体质量增长较缓，与对照组相比差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

如图7所示，在OT%方面，模型组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；丹栀逍遥散组高于模型组，差异不具有统计学意义（P＝0.069）。在OE%方面，模型组高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；丹栀逍遥散组低于模型组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

样品中ESR1mRNA表达丰度低，有些样本没有Ct值，无法进行后续计算。与对照组比较，模型组ADCY5mRNA表达量升高，但差异无统计学意义（P＝0.0567），GRIN2AmRNA表达量显著降低（P＜0.05）；与模型组比较，丹栀逍遥散组ADCY5mRNA表达量显著降低（P＜0.05），GRIN2AmRNA表达量显著升高（P＜0.001）（图8）。表明这2个核心靶点基因的相对定量值与整合网络药理学的数据趋势一致，证明整合网络药理学和GEO数据挖掘结果的可靠且重复性好。

本研究对丹栀逍遥散组方候选靶标与焦虑症进行关联并以网络可视化形式展现，并预测其可能靶标和分子信号通路。丹栀逍遥散调控的主要通路有AMPA受体的激活、PKA激活、胰高血糖素信号中的PKA激活、NMDA受体激活、PI3K/Akt等。中医药整合药理学和GEO数据集获取交集基因，包括ESR1、ADCY5、GRIN2A基因；丹栀逍遥散可能通过上调ADCY5mRNA表达和下调GRIN2AmRNA表达进一步调节BDNF表达和NMDA活性，进而调节BDNF与其受体的结合和NMDA活性，从而调节BDNF与其受体结合，进一步改善神经元生长、突触传导与突触的可塑性，从而发挥其生物学效应。

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