口腔上皮细胞 口腔鳞状细胞癌竟然受这一基因的影响

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口腔鳞状细胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）是颌面部最常见的恶性肿瘤之一，其在所有口腔癌中约占90%。

作为全身十大常见癌症之一，口腔鳞状细胞癌多发生于舌、颊、牙龈、腭等部位，中年男性患者居多，其致病因素繁多，长期大量吸烟饮酒、咀嚼摈榔、口腔黏膜病的恶变、白色念球菌的感染、免疫缺陷或家族遗传等都有可能导致或诱发口腔鳞状细胞癌，并且治疗效果不佳预后差，容易复发和转移，5年生存率约在50%左右。

据统计数据显示美国口腔鳞状细胞癌每年新增病例由2006年的30990例到2016年的48330例逐年上升，其发病率在近十年里一直呈现上升趋势，并且治疗后的生存率也未能有明显提高。

由此引发的全世界范围的关注也日渐增多。

目前对于口腔鳞状细胞癌,临床上大多采取以手术治疗为主，并结合以放射疗法或者化学疗法的传统方法，应用多年，取得了较好的效果。

近些年快速发展的生物治疗也备受关注，包括免疫治疗、基因治疗等，中医药因能够调节机体功能也可以归属于生物治疗范畴，但到现在为止这些疗法还不是非常成熟，不能够广泛应用于临床。

邱蔚六等专家学者提出口腔颌面部肿瘤综合序列治疗的理念，内容是根据不同患者不同的临床分期、不同解剖部位来制定治疗方案和顺序，寻求最合适的组合以达到最好的治疗效果，在临床上具有指导意义。

目前的传统疗法虽然在临床治疗上起到一定的作用，但术后患者器官功能与美观方面缺失严重，生存质量将受到极大影响。

我们迫切的寻求能够在口腔鳞状细胞癌早期对其进行诊断的方法或者能够有效治疗其的作用靶点，以期望能够在其发病早期确诊，阻止其发展恶化,提高患者生存率并减少其治疗过程中的痛苦。

研究显示口腔鳞状细胞癌的患病进程是一个复杂多变的过程，涉及很多基因表达改变，分子代谢紊乱，信号通路传导异常，这些改变最终导致细胞恶性增殖。

CurtisR等对Anderson癌症中心提供的OSCC患者的癌组织及相对应的癌旁组织进行测序发现，除基因表达改变、拷贝数变化、DNA甲基化及点突变外，有四条主要驱动通路（mitogenicsignaling,Notch,cellcycle,andTP53）和两个重要基因(FAT1,CASP8)发生改变。

对其发病机制的研究仍在继续，目前尚未有明确的学说或结论能够解释其发生发展的确切机制。

对口腔鳞状细胞癌的早期诊断及治疗靶点寻找，有效了解发病机制等具有重要的意义，这也是近年来人们不断努力寻找肿瘤分子标志物的动力之一。

文献目前报道很多与OSCC相关的基因，如EGFR、Bcl-2、CyclinD1、PCDNA等，它们大多与肿瘤的细胞周期、增殖等行为相关，CK6、CK13、β球蛋白等与OSCC的发生密切相关。

但这些分子缺少特异性，都不能作为它的肿瘤标志物，目前关于其肿瘤标志物的文献报道很少，这就需要我们去探索其特异性肿瘤标志物,辅助OSCC的早期诊断，实现早期治疗甚至治愈的目的。

口腔鳞状细胞癌的发生率在世界常见肿瘤中位列第六，是一种具有不同程度鳞状分化的上皮侵袭性肿瘤，根据肿瘤的恶性程度，细胞分化程度等将其分为高分化鳞癌，中度分化鳞癌和低分化鳞癌，与预后具有一定的关系。

由于OSCC具有早期淋巴结转移倾向，且术后易复发，给临床治疗带来了很大困难。

据文献报道早期OSCC的5年生存率可达80%左右，而晚期OSCC则仅有30%左右，近年来治疗后生存率也未能有明显提高，所以OSCC的早期诊断显得尤为重要。

我们希望能够寻找到具有针对OSCC特异性的肿瘤分子标志物用以早期确诊，或者找到OSCC的有效治疗靶点，能够提高患者的生存率，改善患病后的生活质量。

很多肿瘤在发病早期没有明显的症状，例如肾癌，大多数患者在腹部影像学检查时偶然发现，而且一经发现多为晚期，这也是肿瘤致死率高的主要原因之一，使得我们意识到肿瘤早期诊断的重要性。

肿瘤分子标志物的概念在二十世纪七十年代由Herberman首次提出，定义为以抗原、酶、激素等形式存在于肿瘤细胞内或者患者血液体液组织中的可检测到的特异性物质，可以辅助诊断相关肿瘤。

目前已经发现的可供临床使用的肿瘤标记物有近200种，例如在健康者体内不表达当肿瘤发生才表达的胚胎抗原甲胎蛋白（α?fetoprotein，AFP）及癌胚抗原（carcinoembryonic,CEA）,与肿瘤相关的糖蛋白癌抗原50（cancerantigen50,CA50）等，这些肿瘤标记物不仅有助于早期诊断，及时对患者采取治疗措施，提高治疗成功率，还能通过对其的动态监测判断肿瘤的复发和转移，甚至为评估预后情况提供依据。

但现在针对不同肿瘤具有较强的特异性和敏感性的肿瘤标志物还非常少。到目前为止文献报道过的血清学标记物有SCC-Ag、C反应蛋白（C?reactionprotein，CRP）、恶性肿瘤特异性生长因子（tumorsuppliedgroupoffactors，TSGF）等，对OSCC的早期诊断与筛查有重要意义，后两者虽并非对OSCC具有特异性，但与SCC-Ag联合检测则特异性与敏感度明显提高。

我们期望在接下来的实验中寻找到针对口腔鳞状细胞癌的肿瘤标志物。

我们在实验中所使用的慢病毒表达载体技术是目前科学研究中使用较为广泛的基因工程技术，其应用价值在肿瘤研究领域也得到了充分体现，从近年来发表的文章中我们也可以看到专家学者们对它的认可。Xia等通过使用慢病毒载体实现调控MiR-26b的表达发现，过表达MiR-26b能够明显抑制肺癌细胞的增殖迁移和侵袭能力，并通过靶向作用于COX-2共同发挥作用。

Zhu等通过设计ShRNA构建慢病毒载体敲降RSK4使其表达降低，发现乳腺癌细胞的增殖、迁移和转移能力得到促进，且cyclinD1和E-cadherin的表达发生改变，推测其可能是潜在的抑癌基因。

有学者同样使用慢病毒载体敲降基因CXCR4，结果显示CXCR4表达下调对食管癌细胞的增殖有促进作用，促进凋亡，同时凋亡相关基因Bcl-2表达减少。

并且细胞周期发生改变，G0/G1期的细胞比例增加，而S期细胞百分比减少。Cheng等人采用慢病毒载体使ILF2表达上调发现，它能够通过调节Bcl-2、Bok等调控肝癌细胞的生长及凋亡，成瘤能力，促进我们更好的理解它在肝癌中的作用。

慢病毒载体经大量实践证明的稳定高效的优势也给我们的实验带来了方便。在本次实验中，我们首次构建了基因Z的高表达及敲降的慢病毒载体质粒，使用其包装了慢病毒颗粒，并感染SCC-25细胞以建立稳定转染的细胞系。

我们所使用的慢病毒载带体带有绿色荧光蛋白和Flag标签序列，可以表达带有Flag标签的融合蛋白，这样有利于转染后直接观察转染效率及目的蛋白的检测。

结果表明慢病毒载体有效地实现了调控该细胞中基因Z表达的改变，为我们接下来的功能研究奠定良好的基础。

口腔鳞状细胞癌发病机制的研究正在不断深入，越来越多的新的分子机制逐渐被报道。

BEX4(Brain-expressedX-linked,BEX4)作为X染色体连锁基因家族的一员于2016年首次在口腔鳞状细胞癌中被报道，Gao等在65对口腔癌组织样本中发现BEX4在癌组织中的表达量明显低于对应的癌旁组织，即该基因在口腔癌中低表达，通过构建慢病毒表达载体高表达BEX4，使其在口腔鳞癌细胞中表达量升高，并检测此时该细胞的增殖能力，细胞周期及裸鼠成瘤等行为的变化，结果发现BEX4的高表达抑制了细胞增殖及成瘤能力，但并未诱导凋亡。

为了验证这一结果的可靠性，作者采用慢病毒表达载体敲降BEX4使其表达降低后再次检验以上生物学行为，发现其表达降低后肿瘤的生长增殖加快。

针对其主要机制进行全基因组的芯片分析发现S100A家族可能为该基因下游靶向调控的基因。该研究表明BEX4作为一个抑癌基因在口腔癌中发挥重要作用。

TAZ(transcriptionalco-activatorwithPDZ-bindingmotif,TAZ)作为一类转录共激活因子，是Hippo通路的重要成员之一，Li等对其在口腔癌中的作用进行研究，最新报道显示对临床组织样本的检测发现TAZ表达上调，其定位于细胞核或核质均有，并与口腔癌预后相关。

为了探索其在口腔癌中的具体作用，作者设计构建慢病毒表达载体对TAZ进行表达干扰，实现其在口腔癌细胞中表达上调及下调，发现该基因表达下调则细胞增殖能力减弱，迁移及侵袭能力降低，细胞凋亡数目增加，并且细胞周期受到影响并使周期与凋亡相关蛋白发生相应变化，当其表达上调时则产生相反的变化，这一结果反映了它的致癌作用。

接下来的成瘤实验进一步证实了它致瘤的多效性。通过建立TGFβ诱导的EMT细胞模型研究TAZ与EMT的关系发现该基因参与EMT,且它的上调可能由于参与磷酸化及Hippo通路失活引起的核转运。

以上研究结果阐明了TAZ在口腔鳞状细胞癌中的重要作用及分子机制，提示它可能成为一个有潜力的标志物及作用靶点。

在实验中，对于肿瘤相关的未知基因Z及其参与的口腔癌的分子机制研究，我们采用慢病毒载体实现基因Z的高表达及敲降后，进行生长曲线实验及细胞迁移实验，用以研究基因Z表达改变对细胞增殖能力及迁移能力的影响。

结果发现高表达基因Z后，SCC-25细胞的生长速度加快，相同条件下细胞迁移数目增加，说明基因Z的表达上调促进了细胞的增殖能力与迁移能力。

而敲降基因Z使其表达降低后，SCC-25细胞的生长速度减慢，相同条件下细胞的迁移数目减少，说明基因Z的表达下调抑制了细胞的增殖能力与迁移能力。

以上结果提示基因Z作为癌基因在调节口腔鳞状细胞癌增殖和迁移能力方面发挥重要的作用。

表皮生长因子受体EGFR是上皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体，属于ErbB受体家族的一员，该家族成员包括EGFR(ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR下游主要有两信号传导通路，分别为Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路。

EGFR在很多肿瘤细胞中高表达，可能与肿瘤的增殖，血管生成，肿瘤侵袭转移及细胞凋亡等有关，在恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。

对肺癌的研究证实，EGFR与非小细胞肺癌的发病密切相关，其在肺癌细胞中高表达并通过下游通路的信号传导最终使细胞DNA复制及细胞分裂过度，从而导致细胞无限生长，恶性增殖形成肿瘤。

对乳腺癌的研究显示EGFR可通过上述同样过程参与诱发乳腺癌，并可使细胞对肿瘤坏死因子A的抗性降低，使机体抗肿瘤能力减弱。EGFR还被发现在胃癌、结肠癌、卵巢癌等肿瘤中促进侵袭粘附和转移，是已知研究较为广泛深入的、在肿瘤发生发展过程中起重要作用的分子之一。

而几种和EGFR相关的治疗乳腺癌的靶向药物已经在临床应用，其中吉非替尼作为首个应用于临床的靶向EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）发挥了一定的疗效。

在本次实验中，我们可以发现基因Z表达的升高或降低在影响细胞生长速度的同时，EGFR的表达也随之发生正相关性改变。

表明基因Z与EGFR表达存在关联性，可能协同在调节细胞增殖方面发挥重要作用，这一结果也为探索口腔鳞状细胞癌的确切发病机制提供科学依据，使我们在寻找口腔鳞状细胞癌潜在治疗靶点的道路上更进一步。

本实验初步探究了基因Z高表达及敲降后对SCC-25细胞增殖和迁移能力等生物学行为的影响，揭示了基因Z对OSCC发生发展的具体作用，为寻找用以OSCC早期诊断的的肿瘤标志物奠定了基础，也为探寻有效的临床治疗靶点提供了新的线索。

在接下来的研究中，我们期望继续探索该基因的表达改变对SCC-25细胞周期、凋亡、成瘤能力等方面的影响，从而研究基因Z对口腔鳞状细胞癌细胞的生物学行为的影响。

同时深入研究基因Z与EGFR的具体作用途径及其相互作用的机制，期望能够有助于进一步探索基因Z产生作用的具体分子机制及口腔鳞状细胞癌发病的分子机制，为解决患者痛苦，治疗甚至彻底治愈该疾病作出努力。

研究通过构建慢病毒表达载体质粒，并包装慢病毒颗粒感染细胞，成功建立了SCC-25细胞的基因Z稳定表达细胞系，包括高表达组与敲降组两部分，实现了基因Z表达的升高与降低。

继而探索基因Z对SCC-25细胞增殖能力和迁移能力的影响，结果显示基因Z的表达上调促进了细胞的增殖与迁移，相反当基因Z表达下调时，细胞的增殖与迁移则受到抑制。

揭示基因Z在口腔鳞状细胞癌发生发展过程中起着重要作用，为深入研究口腔鳞状细胞癌发病的确切分子机制奠定基础。

并且当基因Z表达发生变化时，EGFR的表达也随之发生正相关性的变化，说明基因Z可能与EGFE协同作用，参与细胞增殖的调节，为进一步寻找其特异性肿瘤标志物与临床治疗靶点提供了线索。

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