甲肝减毒活疫苗？世界首创的甲肝减毒活疫苗

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甲型肝炎发病急，有黄疸，虽大多不至要命，但传染性强，引起社会恐慌。因甲肝病毒发现较晚，全世界除个别国家有免疫原性较低甲肝死疫苗外，还没有甲肝减毒活疫苗。

在研制甲肝减毒活疫苗的竞技场上，我国科学家拔得头筹，首创的甲肝减毒活疫苗于1990年问世。从此，我国勒住了甲肝的笼头，甲肝发病率由1992年的100/10万，降低到2017年的1.3679/10万。全国甲肝死亡率降到0.0003/10万（3/1亿）。甲肝恐慌一去不复返了。

1988年的春天，上海全市报告甲肝发病数为34万例，死亡31人。全市大小医院都被甲肝病人“占领”，一般慢性病患者全部被动员出院，腾出床位收治甲肝病人。

1988年甲肝暴发期间的上海市徐汇区中心医院

现在面对甲肝疫情，人们把希望的目光投向了上海生研所。上海市的领导同志带着卫生局的有关人员来到上海生研所动员督战，要求他们紧急行动起来，加班生产丙种球蛋白，以解上海扑灭甲肝疫情的燃眉之急。

经20多天的昼夜奋战，他们生产出30万支胎盘丙种球蛋白，26万支人血丙种球蛋白。

尽管上海生研所开足了马力，但产品远远不能满足需要，往往刚上市面就被抢购一空。有人用一台当时非常稀缺的彩电换一支丙种球蛋白也在所不惜。好在这次甲肝疫情来得猛，去得也快，到4月初就基本停止，上海市的紧张空气随之消散。

门庭若市的华山医院毛蚶门诊，预检中医生检查患者有无黄疸

丙种球蛋白是一种广谱治疗预防制品，不是针对特定的细菌和病毒，算是一种“万金油”。虽然其作用不可小觑，但它仍然不能代替疫苗，只能作为一种辅助性的药物使用。此次上海抗击甲肝，丙种球蛋白功不可没，但究竟起到了多大的作用，还没有严格的科学数据。研究甲肝疫苗的任务严峻地摆在疫苗研究者的面前。

在世界上，甲肝病毒1973年才被Femslone从患者的粪便中分离出来。因发现较晚，对这个病毒的认识还比较模糊，直到现代的基因技术出现后，科学家才弄清了它的本来面目。

1985年初，长春生研所成立的甲肝研究课题组隶属于麻疹室，麻疹室主任为武文焕。当时，他们从上海得到一株被命名为“L—A—1”的甲肝病毒株。

甲型肝炎病毒（HepatitisAvirus,HAV）

但这个减毒株还不能用于疫苗制作。1985年，时任长春生研所所长张权一拿出一个“小炮弹”，里面装着甲肝病毒毒株，对麻疹室的王鹏赋说：“这个东西给你，要尽快搞出甲肝活疫苗来，美国人也在搞，别让他们抢了先。”

要做成甲肝减毒活疫苗要害是减毒，减的不够，那就成了传染源；减过头了，抗原太少接种对象产生不了足够的免疫力，打了等于白打。

那时甲肝疫苗课题组属麻疹室领导，主任武文焕给他配了一个助手叫王玮，课题组开始只有他俩再加一个洗刷工。他们先后用小白鼠、大白鼠、豚鼠、猴子包括恒河猴和南美狨猴分别做试验。

尽管费了九牛二虎之力，结果大多数工作都是徒劳的，不过有一个重要发现：L—A—1株对恒河猴和南美狨猴虽然都不致病、不传播，却会产生短暂的毒血症和特异性抗体。这给他们增强了研制疫苗的信心，抛弃其他动物，专门在这两种猴子身上做试验。

先将甲肝病毒注射到猴子身上，然后通过肝穿刺取出肝细胞进行化验，但是猴只能作为检验毒株致病性和产生抗体程度的研究，并不能解决减毒的问题。所以减毒研究又回到了人二倍体细胞株上面来。

王鹏赋说：“通俗地讲就是要找到一个平衡点，既能让人产生足够的抗体又不可让人致病，每减一次就在猴身上做试验。”

满洲国立卫生技术厂，后改为长春生物制品研究所（1934年）

试验的过程困难重重，王玮说：“一开始没有MEM培养基，现在随便花钱就能买到，而当时需要进口，没办法，我们就用乳蛋白代替来进行减毒试验。减着减着，毒没了，但我们没有泄气，反复再来。有一天，终于发现有病毒了，我们激动得哭了起来，心里高兴地就像国庆节天安门前的礼花怒放。”

经过近4年的探索试验，他们终于培育出理想的减毒株，可以用于试制疫苗了。

能用于生产的减毒株搞出来之后，王鹏赋的课题组升格为甲肝室，他也从课题组长升为室主任。人马也加强了，从3个人变成了十几个人。因甲肝病毒在动物细胞上不敏感，所以疫苗只能用人二倍体细胞来制作。当时国内有两个人二倍体细胞株即KMB—17株和2BS株可用于制作疫苗。

制作疫苗时，从–198℃的冷库中取出工作细胞管，待其复苏后混合培养成单层细胞，然后用胰蛋白酶消化置于37±0.5℃发酵罐中进行静置和旋转培养，培养好后再将病毒种在上面……生产用的毒株也需要像上述二倍体细胞那样建立原始种子批、主种子批、工作种子批等三个毒种库，每个批次的传代都有代数限度。

这些，听起来都把人听糊涂了，何况探索的过程，个中艰辛，只有亲历者才知道。

甲肝减毒活疫苗受到国家的高度重视，被列入“八五”攻关课题。1988年开始做临床试验的时候，正逢甲肝在上海大流行，因此得到老百姓积极支持，踊跃报名参加临床试验。

长春所与浙江医学院合作，在广西做了III期临床试验。第I期只做了10个人，第II期做了近1000人，第III期做了10多万人，证明用L—A—1毒株生产的甲肝活疫苗免疫后，3个月抗体阳转率为73.7％，6个月为83.2％，没有出现异常反应，说明疫苗保护效果良好，接种十分安全。90年代初，长春所拿到了甲肝疫苗试生产文号，消息传出，很多地方提前把钱打过来，排队购买。

几乎与此同时，浙江医学院的毛江森培育成功甲肝H2减毒株，并用之试制出甲肝减毒活疫苗，其质量与长春所的产品不相上下，难分伯仲。

冻干甲型肝炎减毒活疫苗

甲肝减毒活疫苗在世界上属于首创，我国具有完全自主知识产权，毒株是中国的，培养基也是中国的。其中的甲肝活疫苗液体冻干技术，在世界上突破了甲肝病毒不能冻干的成见，使疫苗的有效期从一年变为两年，这项技术获国家发明二等奖；甲肝疫苗的毒种选育获国家科技进步二等奖。一个疫苗项目获得两个高等级的国家奖，并不多见。

甲肝减毒活疫苗在我国已接种了近30年，并且在2008年被列入儿童扩大计划免疫程序之中，为降低甲肝发病率发挥了重要作用。我国甲肝发病率由1992年的100/10万，降低到2017年的1.3679/10万。全国甲肝死亡率降到0.0003/10万。啥概念？1亿人中才3个人。

【本文内容摘自人民出版社出版的新书《中国疫苗百年纪实》，标题略有改动。该书电子版内容，已在“学习强国”、“人民读书”、“咪咕阅读”、“亚马逊”、“掌阅”等多个APP上线，开放读者免费阅读。】

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