神经系统微循环疗法？微循环改变与神经变性病

大家好,今天小编来为大家解答以下的问题，关于神经系统微循环疗法，微循环改变与神经变性病这个很多人还不知道，现在让我们一起来看看吧！

神经系统变性病包括有老年性痴呆、帕金森病、运动神经元病等一大组疾病。由于病因不明，病程持续进展，且没有治愈这些疾病药物，因而是我国中老年人群中最重要的致残和致死原因之一。其中最具代表性的疾病是老年性痴呆，该病又称为阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，是一种以不可逆转的智能衰退为主要表现的中枢神经系统变性病，其发病率随年龄增加而增加。随着我国人口逐渐老年化，该组疾病越来越受到社会和医学界的广泛关注。

一般认为老年性痴呆可能与脑内β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化相关，两者均导致脑神经细胞的脱失。进一步研究证实，老年性痴呆可能与遗传有关，如某些APOE基因类型有较高的发病率。生长环境也与发病有关。但这些因素与病理改变之间的关系尚未完全清楚。而脑微循环障碍参与神经变性病的发病及病理生理过程越来越引起研究者关注，微循环障碍从两个方面可能引起神经变性病，首先是微循环障碍中血管病变直接引起缺血缺氧对神经元的损害，其次，由于微循环障碍造成与神经变性病相关的毒性产物（如Aβ）因清除障碍而堆积，继发神经细胞变性坏死。因此，研究脑微循环障碍与神经变性病的关系可能对于神经变性病的发生发展以及临床治疗有着重要的意义。

1．与脑微循环相关的基本概念

中枢神经系统神经元的正常结构与功能活动需要脑微环境的稳定，而血-脑屏障(blood–brainbarrier，BBB)是维持脑微环境稳定的主要结构。BBB是位于血液与神经组织间的动态调节界面．由BMECs、细胞间紧密连接(TJs)、周细胞、基膜、胶质细胞足突及细胞外间隙共同构成。作为一个选择性屏障，BBB的屏障作用主要包括三个方面，首先是生理屏障，内皮细胞间的紧密连接使大多数分子不能自由通过；其次是转运屏障，一些小气溶和脂溶性物质能自由通过BBB，而营养物质以及有害的水溶性物质则需通过BBB的特珠转运系统运输；第三是代谢屏障，各种生物酶分解、灭活多种代谢产物及有毒物质。BBB结构相对稳定，但可以因脑局部条件变化（如缺氧、电介质变化）而进行调节，主要的调节机制包括TJs功能的调节，多种转运体及酶表达、活性的改变等，因此能保护中枢神经系统环境稳定、调节营养供应及修复局部损伤等。

1.2.神经血管单元(neurovascularunit，NVU)

2003年，LD等为了强调神经元、神经胶质细胞和脑血管之间相互联系及相互影响的重要性，提出了神经血管单元的概念,即它由神经元-胶质细胞-血管构成，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质等共同构成的一个功能单位，在调节脑微环境、维持神经系统正常功能有重要意义。

血管内皮细胞（BMECs）通过调节脑血流、改变微血管通透性、影响物质转运等，对神经元及突触功能起重要作用。BMECs细胞间存在TJs、粘附连接及缝隙连接．其中TJs是BMECs的主要成分，它由多种跨膜蛋白、胞浆蛋白及信号蛋白构成。TJs至少有3种不同类型的跨膜蛋白，包括Occludin、Claudin及连接黏附分子(Junctionaladhesionmolecule，JAM)；TJs的胞浆蛋白主要是ZO蛋白家族，包括ZO-1、ZO-2、ZO-3，ZO蛋白与Occludin、Claudin及肌动蛋白等相结合，将TJs的跨膜蛋白与细胞内骨架相连。BMECs的细胞间连接与其低通透性及高电阻等特点相关。

周细胞(Pericytes)位于基膜下，包绕内皮细胞。具有收缩、吞噬功能。脑微血管周围有丰富的周细胞，与BBB屏障能力有关。通过与内皮细胞相互作用，周细胞参与基膜合成及维持，调节血管紧张性，从而影响脑微循环。此外，周细胞也是一种多功能干细胞，与组织修复及稳态维持相关，其功能异常可导致多种疾病。

基膜(Basementmembrane)是由多种细胞外基质蛋白组成的3层立体结构，这些基质蛋白包括Ⅳ型胶原、层黏连蛋白、纤黏连蛋白及一些糖蛋白，主要由BMECs及星形胶质细胞产生并维持。BMECs、周细胞、胶质细胞及神经元等细胞成分被基膜分离并相互联结。多种基膜蛋白、基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物等参与BBB的动态调节。脑微血管、神经元及胶质细胞上均有基质黏附受体表达，它们在介导内皮细胞信号传导、细胞迁移、毛细血管形成等方面有作用，对于维持BBB的完整非常重要，其异常也与多种神经系统疾病相关。

NVU中的胶质细胞主要指星形胶质细胞及小胶质细胞。星形胶质细胞通过足突将神经元与BMECs联系在一起，通过各种离子通道主要是钙离子通道传递信息。是NVU中的重要组成部分．它参与神经元的生成、突触及血脑屏障的形成，其作用除了释放胶质递质，维持细胞外离子及神经递质平衡等，还可释放多种化学物质调节BBB通透性。小胶质细胞由中枢神经系统的单核细胞转化而来．其功能类似外周免疫系统巨噬细胞，对维持脑微环境稳定有重要作用。

神经元是NVU的主要构成细胞之一，神经元的突起与BMECs、星形胶质细胞及周细胞密切相连，对脑微环境有重要影响。神经元释放的递质可调节脑血流，影响BBB通透性。

各种原因可以导致紧密连接和粘附连接破坏，毛细血管基膜的转胞饮和酶的降解增加，从而引起BBB的结构上的破坏。

AD以及其它引起痴呆的疾病，肌萎缩侧索硬化（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS），多发性硬化以及一些神经系统变性病的动物模型的一些紧密联接蛋白、配体分子以及粘附蛋白下降。神经变性病以及中枢神经缺血损伤所致的与血管基质金属蛋白酶活性（MMP）的升高，可以部分解释这种现象。紧密连接蛋白以及基膜的细胞外基质蛋白是这些酶的底物。一些转录关键的紧密连接蛋白的mRNA表达下降也可见于有如ALS的神经系统变性病。

内皮细胞和周细胞相互作用对于BBB的形成或维护非常重要。周细胞缺乏可以导致某些紧密连接蛋白的表达下降，包括有occludin,claudin5以及ZO1，并致BBB的转胞饮增加，从而导致BBB的破坏。这些过程引起各种大小分子的溢出到脑间质中。小鼠研究发现年龄相关的周细胞减少可以引起BBB破坏以及微小血管的变性，继发神经元破坏，认知功能下降以及神经变性改变。在溶酶体中，周细胞浓聚并降解为各种外源或内源性蛋白，如血清中的免疫球蛋白和纤维原，这些物质可以在周细胞数量减少的条件下放大对BBB的破坏。

BBB的破坏最易导致脑内各种有害分子的堆积。血清蛋白如免疫球蛋白和白蛋白的堆积可致脑水肿和毛细胞血管血流下降，高浓度的凝血酶引致神经毒性反应或记忆损害，加速血管和BBB的损害。血纤溶蛋白酶（来自血中的血纤酶原）可促进的神经核纤层蛋白的降解，从而加重神经损伤，高纤维蛋白元浓度也加重神经血管的损伤。大量红细胞的进入脑组织后，由于血红蛋白降解而释放的铁增加，而铁可以形成对神经元有毒的氧化物。除了蛋白相关的血管性水肿，局部组织的缺血缺氧亦可消耗ATP，引起钠钾ATP酶和钠依赖性离子通道停止工作，结果引起内皮细胞和星形胶质细胞水肿（称之为细胞毒性水肿）。缺血反应性水通道蛋白和表达上调促使星形胶质细胞细胞毒性水肿进一步加重。

局部的神经元反应和代谢可以调节脑血流（cerebralbloodflow，CBF），此过程称之为神经血管偶联。在脑神经活动时，由软膜和大脑内动脉控制的CBF会增加，称之为功能性充血。神经血管偶联需要有完整的软脑膜循环，以及血管平滑肌细胞和周细胞对血管性刺激的正常反应。除了由血管平滑肌调节的脑动脉收缩与舒张之外，周细胞通过收缩血管壁也能调节大脑毛细血管的管径，改善缺血期的毛细血管血流。研究表明星形细胞也参与调节脑内动脉的收缩。

CBF下降会对神经元产生严重后果。简言之，轻度低灌注引起蛋白合成减少，而蛋白合成为学习和记忆形成相关的突触塑形（synapticplasticity）所必需的。中度至重度CBF下降和缺氧影响ATP的合成，进而ATP酶活性以及神经元产生动作电位的能力下降。除此之外，这些功能下降还引起PH值的增加和下降，改变水电解质的平衡，导致水肿和脑白质病变进一步加重，谷氨酸盐和蛋白性毒性产物的脑内堆积（如β淀粉样物，磷酸化tau）。当CBF下降超过80％可致脑死亡。

目前已对AD患者的CBF进行了分子和细胞水平的广泛的研究。研究表明，在发生AD的高危老年人出现认知功能障碍、脑萎缩以及Aβ沉积之前，就已经有CBF下降或调节障碍。动物模型研究也发现低灌注可以诱发或者加重类似AD神经功能异常或者神经病理改变。例如，鼠双侧颈内动脉闭塞可以引致记忆障碍、神经功能缺损、突触改变及Aβ寡聚反应，从而导致具有神经毒性的Aβ寡聚体的堆积。在鼠AD模型寡聚体血症可以增加神经元Aβ水平，以及神经元Tau蛋白过度磷酸化，动物模型中缺血所形成的神经元过度磷酸化Tau堆积，与人类神经变性病的Tau蛋白病和AD相似。鼠模型中表达的Aβ前体蛋白和TGFβ1可以引起神经血管偶联和胆碱能神经元减少、脑和脑血管中的Aβ沉积增加以及年龄相关的认知功能下降。

最近的研究证实，缺血缺氧可以通过提高淀粉样物代谢相关的二个重要酶的活性，即β-secretase和γ-secretase，从而影响淀粉样物前体（APP）代谢过程。缺氧诱发因子1a（HIF1a)参与β-secretase表达的转录增加。

缺氧也会促进tau的磷酸化，通过分裂原激活蛋白激酶（MAPK）,也被称为细胞外信号调节ERK旁路，引起脑啡肽酶（一种Aβ降解酶）表达下调，从而导致一些血管特异性基因表达的改变，包括脑间质细胞的homeboxprotein和脑内皮细胞的MEOX2基因的表达下降，血管平滑肌细胞的myocardin基因（MYOCD）表达增加。在AD患者以及此类疾病的动物模型中，这些改变会导致血管退变、低灌注以及Aβ清除相关配体蛋白受体减少所致Aβ堆积。另外缺氧促使转基因AD鼠在Aβ沉积之前Eaut2mRNA的连接改变，并且抑制星形细胞对谷胺酸盐重摄取，导致非Aβ依赖的谷胺酸盐参与的神经细胞损伤。

作为对缺氧的反应，线粒体释放ROS，参与血管内皮细胞和神经细胞的损害。这些损害会出现在AD神经变性和Aβ沉积之前。虽然对HIF1a在神经变性中的作用及其一定条件下的神经保护作用不能下结论。但是线粒体释放的ROS对于调节HIF1a参与的转录开关常非重要，这个转录开关激活一系列的反应，从细胞存活、适应到细胞周期的停止、死亡。抑制缺氧参与的病理性旁路能否延迟或者控制AD疾病进展仍有待进一步研究。

用一种特殊的Meox2+/–鼠来进行研究，可以比较出BBB破坏和低灌注造成神经损伤的程度。此类小鼠周细胞正常、BBB完整，但灌注缺陷，其神经变性改变明显小于周细胞缺损的小鼠，说明低灌注可以单独引起的神经损伤，但程度较低灌注合并BBB破坏要轻。

脑血管代谢功能的改变可能导致多种神经毒性和炎性因子的分泌增加。从AD患者分离的脑微血管和炎性因子处理过的脑微血管均能导致神经细胞死亡。包括凝血酶在内的炎性因子水平增加可能导致AD的发病。凝血酶会直接损伤神经细胞，也可以通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞间接损伤神经细胞。与对照组进行比较，AD患者脑微血管分泌的炎性因子水平增加，如一氧化氮、细胞激动素、肿瘤坏死因子（TNF）、TGFβ1、白介素1β（IL1β）以及IL-6，化学趋化因子（例如CC化学趋动因子配体2（CCL2，也称之为单核细胞化学趋化蛋白（MCP1）和IL-8，前列腺素，MMP和白细胞粘附分子等。内皮细胞转化的神经毒性因子和炎症因子共同作用，成为AD和其它神经变性病的血管代谢异常、神经损伤和炎症反应的分子基础。

正常老年人脑灌注会下降，包括边缘叶和其它与认知功能相关的皮层血流下降。神经细胞正常但脑血管改变可引起猫视觉系统年龄相关的缺血性变化，以及在周细胞缺乏的小鼠中感觉运动皮层缺血变化。最近对APOEε4等位基因携带的正常老年人与未携带该基因的正常老年人进行比较，在常见的AD病理改变的区域中，会出现明显的CBF下降。

对1953例健康人的BBB通透性的Meta分析显示有年龄相关的血管通透性增加。但是血管性痴呆、老年性痴呆、及白质疏松患者的年龄相关血管通透性增加会更加明显。白质疏松患者的正常皮质也会有管通透性增加，并导致腔隙梗塞。

已经证明AD和其它痴呆性疾病有局部的微循环障碍改变。这些变化包括有血管的丝线样外观（血管塌陷和细胞缺失）、毛细血管密度降低、内皮细胞胞饮增加、线粒体数量减少、基底膜的胶原和蛋白多糖堆积、紧密连接和粘附连接减少、血脑屏障破坏及血液分子流入。这些变化的时程以及它们与AD和痴呆的病理关系仍然不太清楚，目前还没有开发出对不同脑血管病理进行有效评价以及对老年血管病变示踪的方法。对500名死亡年龄在69-103岁间的大脑进行血管病理研究，发现有小血管病、脑梗塞以及一处以上的血管病理改变，与75岁左右的痴呆患者血管病理有相关性，可是，这种相关在95岁年龄组却并不明显，因为AD相关的病理改变要比血管改变更为突出。Aβ在脑软脑膜及脑实质的动脉沉积可以引起CAA，这种病理改变在80％的AD患者中也可以见到。30％的AD患者由于有小动脉及微小动脉CAA病，血管平滑肌层常有萎缩，因而引起血管的破裂，从而导致颅内出血。这些出血会加重痴呆。遗传性脑淀粉样血管病和各类型CAA，由于血管平滑肌层的变性加重，引起的颅内出血性中风和痴呆。APP基因突变相关疾病可以引起早发性AD合并CAA以及颅内出血。

研究表明，ALS患者的运动皮层的BBB和血脊髓屏障（blood–spinalcordbarrier，BSCB）有破坏，并会有免疫球蛋白漏出。表达SOD1突变基因的小鼠会有BSCB破坏以及脊髓微小出血，这类突变会产生类ALS的疾病。类似ALS疾病的转基因鼠和ALS患者在脑萎缩和运动神经元变性之前会有BSCB的破坏。

MPTP诱导的帕金森病动物模型会有黑质和纹状体的BBB破坏，但是帕金森病神经变性和BBB破坏之间的关系尚不确定。而该病的CAA和血管病变的发生率明显增高，纹状体的血管病变和腔隙梗塞可以引起血管性帕金森综合征。Huntington病的小鼠模型也有研究证实BBB损害。

AD患者的BBB的葡萄糖转运蛋白（GLUT）表达下降，表明代谢底物的摄取下降。对高危罹患AD的无症状患者，用FDG进行PET检查，结果发现明显葡萄糖摄取下降。其它的研究也表明在脑萎缩之前，BBB葡萄糖摄取下降。

Aβ能够限制血管活动。用AD鼠模型进行研究，发现Aβ沉积之前会发生神经皮层微循环的内皮依赖性调节损害。最近的研究表明，一种连接Aβ的清道夫受体CD36，与血管的氧化应急以及反应性血糖增高关系密切，而反应性高血糖对于降低Aβ沉积非常重要。神经影像学研究还发现AD患者的神经血管偶联破坏会在神经变性之前发生。研究表明，有高危AD发病的APOEε4等位基因携带者在没有神经变性以及Aβ沉积之前，清醒时脑的CBF反应会受到损害。最近一项研究显示，AD患者和动物模型的脑血管血清反应因子（SRF）以及MYOCD增高，这两项转录因子可以控制血管内皮细胞分化，证实其能促进收缩性脑小动脉表型表达，导致脑组织低灌注，反应性血糖增高能力下降以及CAA。

ALS患者或者ALS鼠模型，在其神经元变性出现之前就有低灌注和CBF的功能障碍。基因检查有杭廷顿病风险的患者在出现症状前，基底节会发现局部脑灌注的下降和脑血容量的减少。

血管和神经元会有一些共同的生长因子，这些生长因子会调整血管和神经元的发生发展。血管神经素对神经和血管的营养均有作用。研究最多的血管神经素是血管内皮生长因子（VEGF），它对血管的形成、轴索生长和神经元存活均起作用。Ephrins,semaphorins,slits以及netrins轴索导向因子，它们也对血管系统的发育起作用。在神经管发育的胚胎时期，血管和脉络丛分泌IGF2进入脑脊液，能调节神经胚胎细胞增殖。通过基因和药理学来改变血管神经素活性可以产生不同的血管和神经表型。由于血管神经素的双重作用，很难判定神经变性是源于神经细胞本身还是血管机制。

AD患者脑组织中微小血管壁及周围组织、胶质细胞等VEGF的水平会增加，此与慢性低灌注的和缺氧患者所发现的改变一致。除了VEGF之外，AD患者脑组织中的能发现其它影响微小血管形成的因子如IL-1β、IL6、IL8、TNF、TGFβ、MCP1、凝血素、血管紧张素2、整合素及HIF1α，而一些增加血管形成的因子则较少见到。研究发现，AD患者及转基因AD鼠模型脑组织中有血管褪变及微小血管密度减低，具体机制不明，可能与Aβ具有抗血管形成素有关。另外，AD患者的脑组织中血管内皮细胞的血管性同源盒基因（MEOX2）表达极低，导致对缺氧和VEGF反应性的血管生成障碍，而产生毛细血管坏死。

上述各种证据表明血管功能障碍会引起神经功能障碍。许多脑血管疾病也支持这个结论，如CADASIL会引起皮层下脑血管病、神经变性及痴呆；SLC2A1基因突变引起人BBB的GLUT1转运缺陷，会导致癫痫、认知障碍以及小脑症。各种CAA的遗传类型，会因Aβ突变物沉积在脑血管壁而致脑出血及痴呆。如前所述的散发性AD和一些动物模型都先有脑微循环功能障碍，BBB功能障碍及CBF下降，然后出现认知功能障碍，淀粉样物沉积及脑萎缩。ALS患者及动物模型亦是先有血管功能障碍，脊髓血屏障损害及脊髓灌注下降，然后出现脊髓神经运动细胞坏死。帕金森病、杭廷顿病和多发性硬化等病的血管功能障碍是在病理改变之前或之后出现仍未明了，但可以确定的是这些疾病的血管病变参与或者放大了病理过程。

3.疾病与微循环

迄今为止，有关中枢神经系统如何清除毒性蛋白物质的研究，大都是针对BBB如何清除Aβ的研究。调节Aβ水平有多种机制参与，包括它的生成及清除。鼠及灵长类动物模型证实外周的Aβ是中枢神经系统Aβ的重要前体。研究证实低密度脂蛋白受体相关蛋白l（LRP1）、抗Aβ抗体、凝溶胶蛋白及神经节苷脂GM1或者系统表达的脑啡肽酶都能够减少AD鼠的Aβ负荷，其途径是减少外周Aβ进入中枢。后期糖基化产物受体（RAGE）参与Aβ在脑内的转运以及其毒性的放大。脑内血管内皮细胞RAGE表达能够参与Aβ和负载Aβ单核细胞的内流，通过BBB进入脑细胞。脑内Aβ增加，能够提高的BBB和神经细胞RAGE的表达，放大Aβ参与的病理反应过程。

除了LRP1之外，跨膜糖蛋白（Pgp）在Aβ的清除中也发挥作用。Pgp属能量依赖性主动外排泵，广泛存在于担负重要生物屏障作用的脑毛细血管内皮细胞管腔面和脑实质星形胶质细胞的足突上，对Aβ有主动外排作用。最近研究发现P-gP也存在于内皮细胞近腔面上。且在不表达P-gp的小鼠中．脑毛细血管上LRPI水平降低。ABCB1基因编码Pgp，其表达受各种因素的影响，属于可调控基因。以维拉帕米C12作为示踪剂进行PET检查，可以发现ABCB1随着年龄下降，特别是在帕金森病、进行性核上性麻痹及多系统萎缩患者的中脑更为明显。

一些动物和人体的研究表明，AD患者脑组织中的Aβ清除下降。血管源性Aβ突变体与LRP1的亲合力低，较难从脑和脑脊液中清除出去。APOE4会阻止与LRP1参与的脑内Aβ清除，因此导致Aβ沉积。凝集素（也称之为APOEJ）参与LRP1有关的Aβ清除。APOE和凝集素影响Aβ的聚集，脑小血管的LRP1降低，再加上ABCB1水平降低，与Aβ在脑血管和脑组织内沉积有关，这些病理生理过程已在小鼠、灵长类、人老化过程以及AD小鼠模型及AD患者中得到证实。最近还有研究证实AD患者LRP1过氧化导致Aβ的沉积，因为过氧化的LRP1不能够结合并清除Aβ。

其次，正常人循环中的可溶性LRP1结合了超过70％的血浆Aβ。而在AD和MCI患者中，由于LRP1过氧化，Aβ结合LRP1相应减低，导致血浆游离的Aβ等位形式Aβ1-40和Aβ1-42增加。经由AD鼠证实，这些肽链可以再进入脑内。

BBB损伤造成Aβ的堆积，可能是AD发病的血管基础。AD发病的Aβ假说认为，Aβ启动了神经损伤的连锁反应，由Aβ聚集致神经细胞损伤、脱失及痴呆。因此，基于Aβ假说的基础，应补充上述血管机制假说，该假说有两个方面，其一，微循环障碍启动了神经损伤的非淀粉样物途径即，它由BBB破坏、神经毒性分子的产生和内流、毛细血管破坏导致了脑小血管血流下降，从而产生多发的神经组织的缺血和缺氧性病灶；其二，BBB损害导致了Aβ清除减少，从而引发了Aβ的堆积。这两个途径都导致Aβ堆积，而Aβ具有神经和血管的毒性作用。后期的tau病理机制则进一步地加重了血管或Aβ的作用。

散发性ALS是成年发生的神经变性病，它的病因不清。有一部分患者发现有SOD1基因突变，突变的SOD1具有毒性作用。Ataxia2基因和TDP43基因突变可引起突变产物聚集并与ALS发病有关。研究证实各种SOD1突变产物与ALS有关。研究表明，神经细胞及相邻的其它细胞能表达人各种SOD基因。转基因鼠的神经细胞删除此基因，不会改变疾病的进展，而小胶质细胞和星形胶质细胞的基因删除，则可能延长生命。基于突变SOD1转基因鼠而提出ALS发病假说认为，非神经的邻近细胞，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞的毒性产物，对于ALS疾病进展和运动神经元的变性起着重要的作用，BBB和BSCB障碍在疾病的起始阶段即已出现。需要更多证据来证实此机制同样出现在散发性ALS患者的发病和发展过程中。

人类研究也证实了血管机制在ALS的发病和疾病进展过程中起着重要的作用。例如，VEGF异常与ALS相关（大样本数据）。VEGF基因是另一个与ALS有关的基因，研究表明，该基因的突变可以引起家族或散发的ALS。鼠的VEGF基因突变导致缺氧反应诱导缺失会致晚发性运动神经元变性。脊髓缺血会加重VEGF神经元变性和功能障碍，ALS相关SOD1基因突变表达引致的运动神经元病小鼠，其缺氧性VEGF反应缺乏，导致存活数量减少。

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